基于金纳米笼的光热效应用于恶性黑色素瘤免疫治疗的研究

发布时间：2020-07-22 18:19

【摘要】：黑色素瘤由于其异质性和转移性,严重危害人类生命健康。但是,肿瘤免疫疗法为克服黑色素瘤带来了希望。本研究设计了一个联合治疗策略来对黑色素瘤进行光热免疫治疗。在这一治疗体系中,通过金硫键将Cp G ODNs修饰在金纳米笼的表面,构建得到Cp G ODNs修饰的金纳米笼。并联合BRD4小分子抑制剂JQ1使用。Cp G ODNs修饰的金纳米笼用于对肿瘤进行光热治疗,在杀死肿瘤细胞的同时,促进肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原的释放,从而激起机体的免疫反应;Cp G ODNs是免疫佐剂,可增强机体免疫系统对抗肿瘤的免疫反应。JQ1可通过抑制BRD4来下调肿瘤细胞的PD-L1的表达,从而解除PD-1/PD-L1的免疫抑制作用。因此通过光热免疫治疗与PD-L1免疫检查点治疗联用来抑制黑色素瘤的生长。本研究分别对金纳米笼的粒径、形貌、吸收光谱、以及光热转换效率进行了表征。在B16-F10鼠源黑色素瘤细胞上考察了金纳米笼的光热作用,并考察了树突状细胞对肿瘤细胞抗原的捕获和呈递作用,结果显示经金纳米笼光热处理过的肿瘤细胞可以有效促进树突状细胞的成熟,进一步用致敏后的成熟树突状细胞与T淋巴细胞共培养,可以有效激活T细胞,表现为干扰素-γ(IFN-γ)的分泌大幅度上调。该治疗策略在C57BL/6小黑鼠B16-F10皮下肿瘤模型中进行了考察。结果显示,该联用策略可以明显改善肿瘤的治疗效果,肿瘤中CD8+T细胞的浸润明显上调,调节性T细胞数量则明显下调,且肿瘤中PD-L1的表达也有显著下调。此外,金纳米笼的光热效应还可以有效地调控肿瘤微环境,促进M2型肿瘤相关巨噬细胞重极化为抗瘤作用的M1型。该治疗策略通过调控固有免疫和适应性免疫反应改善了黑色素瘤的免疫治疗效果。
【学位授予单位】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R739.5
【图文】：

示意图,免疫反应,激光照射,免疫增强作用

1. 具有光热效应的金纳米笼在激光照射后激活小鼠体内免疫反应的示意，金纳米笼将吸收的光能转化成热能杀死对热较为敏感的肿瘤细胞，同异性抗原和肿瘤相关抗原，并在免疫佐剂的免疫增强作用下，激活小鼠应，从而控制肿瘤的生长和转移。1. The system immune response in the mouse is activated by the phototheld nanocages after laser irradiation. Under the laser irradiation, the goldorb the light energy and convert it into heat to kill the tumor cells more s and at the same time, the release of tumor special antigens and tumor asss will activate the immune response of the mouse with an enhancement oadjuvant, so as to control the tumor growth and metastasis.

吸收光谱,紫外吸收光谱,立方体,可见光分光光度计

基于金纳米笼的光热效应用于恶性黑色素瘤免疫治疗的研究位置和角度，使激光束垂直穿过液面且使激光焦点处于液体中激光器的功率为 1.5 W/cm2和 2 W/cm2，然后检测溶液温度随 ThermoX 2.22 软件记录测定数据。验结果纳米立方体的紫外-可见光吸收光谱米粒在 430nm 波长处有特定吸收。用紫外-可见光分光光度计对制备的银纳米立方体在 300 nm-800 nm 范围的特定吸收光-可见光分光光度计的分析结果显示，银纳米立方体在 430nm峰（图 2.1），表明成功制备出了银纳米结构。

测定银,水力直径,动态光散射,纳米

图 2.2 动态光散射仪测定银纳米立方体的水力直径。re 2.2 The hydraulic diameter of silver nanocubes by dynamic light scatt纳米立方体的 TEM 形态观察射电镜对制备的银纳米立方体进行形态观察，结果显示银纳米的正方体形状（图 2.3），边长大约为 45nm，且分布均匀。与的水力直径相比，TEM 结果测定的粒径较小，这是因为动态直径是采用的水溶液，修饰在银纳米立方体表面的稳定剂（聚olyvinylpyrrolidone,PVP）在水溶液中呈现伸展的状态，在银纳一层水化膜，增大了粒径。

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