中药配合低剂量强阿片对中度癌痛镇痛作用的研究

发布时间：2020-07-22 18:38

【摘要】：目的:分析中医药治疗肺癌癌痛时的处方特点,研究癌痛代表中药“胆南星”的作用机理,明确低剂量强阿片药治疗中度癌痛是否优于传统二阶梯药,进一步探讨低剂量强阿片药与中医药联合治疗癌痛的协同增效作用。材料与方法:1.肺癌合并癌痛治疗的处方分析。选取2015年12月-2017年12月期间曾就诊于辽宁中医药大学肿瘤科门诊及住院肺癌癌痛患者,每名患者随机纳入1张处方。统计其用药味数、高频药物、药物性味、归经、功效、用量、毒性药以及中医辨证情况进行统计;将处方所用高频药物药物进行聚类分析,根据分析结果,总结组方规律及不同疼痛评分中药应用特点。2.胆南星止痛作用的实验研究。选择健康雄性KM小鼠,体重20±2g。将小鼠分为模型组,阳性对照组和胆南星组3组,阳性对照组给予阿司匹林0.2g/kg,胆南星组给予胆南星7.8g/kg,两组给药每日一次,连续5天。抗炎实验以两耳片之差为肿胀度,计算肿胀率、抑制率;热板实验观测小鼠舔足时间,计算阈值提高率,扭体实验观测小鼠扭体次数,计算镇痛率。3.中药联合阿片类药治疗中度癌痛的对照研究。1)研究对象:既往未接受过阿片治疗疗的中度癌痛患者(NRS4-6)。2)分组及给药:将所有患者随机分为低剂量强阿片组(简称阿片组)和传统二阶梯组(简称二阶梯组)。分别给于口服低剂量强阿片药物和二阶梯药物以控制疼痛,两组患者从小剂量开始,逐渐滴定直至NRS≤3分,并持续用药直至观察结束。二阶梯组患者如应用至药物极量更换为盐酸吗啡片,直至NRS≤3。阿片组患者如超过低剂量限定仍NRS3分,给予原止痛药物加量,直至NRS≤3。根据口服中药情况,将两组患者进行分层研究,分为中西医结合治疗亚组(简称结合组)和单纯西医治疗亚组(简称西医组)。结合组为阿片类药物基础上加入中药汤剂,单纯西医治疗则仅口服阿片类止痛治疗。对于可能出现的不良反应,西医组给予西医对症处理或观察。3)观察时间:28天,每7天1个时间节点,每个时间节点进行数据统计。4)观察指标:疗效指标根据数字评分表(NRS)测量疼痛评分,疼痛缓解程度分为:0度-4度(0度为未缓解、4度完全缓解);疼痛缓解率=(轻度缓解人数+中度缓解人数+明显缓解人数+完全缓解人数)/总人数*100%;不良反应根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》从轻至重赋分0-3分;生活质量评定根据KPS赋分0-100分;一般症状评分采用埃德蒙顿症状评估量(ESAS)表根据症状的严重程度由轻至重赋分为0-10分。结果:1.肿瘤合并癌痛治疗的处方分析结果:收集肺癌癌痛处方共273剂,每剂用药在12-36味之间,平均24味。共计用药158种。1)药物的属性、剂量分析结果:炙甘草使用频次最多;药性分布,寒性药物种类最多,其次是温、平、凉、热性药物;药味分布:甘味药使用种类及频次最多,其余依次为苦、辛、酸、咸;功效分布:142味药物功效共分为15类,使用种类最高为清热药,使用频次依次最高化痰止咳药;归经分布:142味中药最多为入肝经,用药频次最多为肺经;剂量分布:除泻下药外,其余14种功效药物中有87味药物平均使用剂量超过理论最大计量,8种有毒药物毒性较小,5种药物超过理论使用计量。2)药物聚类分析结果:将前24味高频药物通过系统聚类方法分析得到9类药物,将9类药物分为4组,包括:底方、抗肿瘤中药、止痛中药、改善症状中药,底方补益剂中使用频次最高为太子参,抗肿瘤药物频次最高为半枝莲,止痛中药频次最高为胆南星,对症治疗药频次最高为苦杏仁。将不同NRS评分患者的每组药物数目进行分析,中度癌痛平均用药味数最多,轻度疼痛用药味数最少,轻度疼痛与中重度疼痛用药数量比较有统计学差异(p0.05),控制肿瘤药物最多的为轻度疼痛7.13±0.76味,止痛中药最多为中度疼痛组4.05±0.55味,而改善症状药物使用最多的为重度疼痛组12.15±4.21味,三组比较(p0.05)。2.胆南星止痛药效学实验结果:与模型组对比,阿司匹林组和制胆南星组给药后的结果:抗炎实验中小鼠耳肿胀度两组相同(13.30±1.35mg和11.08±1.00mg,p0.05),比模型组明显减轻(p0.05),抑肿率分别为50.49%和40.59%;热板实验的痛阈值两组相当(20.10±3.57s和20.46±3.22s,p0.05),比模型组明显提高(p0.05),分别提高30.63%和18.25%;扭体反应实验的扭体次数,阿司匹林组少于制胆南星组(15.11±1.83vs20.08±2.15次,p0.05),但均比模型组明显减少(p0.05),减少率/镇痛率分别为53.74%和38.52%。3.中药联合强阿片类药治疗中度癌痛的对照研究结果:1)阿片组(126例)与二阶梯组(136例)比较:试验结束时阿片组疼痛缓解率(88.89%vs.88.24%),疼痛评分(2.02±1.23vs2.6±1.17),爆发痛次数(1.30±0.59次vs.1.74±0.88次)、KPS改善方面(68.5±8.55vs.64.12±9.58)均优于二阶梯组(p0.05);各观察节点,阿片组NRS3分患者人数均少于二阶梯组(p0.05),阿片组NRS3分患在21天时开始升阶梯治疗,至试验结束时阿片组共10人升级为三阶梯,占总人数7.9%,占NRS3分患者人数的15.38%,二阶梯组NRS3分患从14天开始升阶梯治疗,试验结束时28人升级为三阶梯,占总人数20.59%,占NRS3分人数的34.15%;年龄大于70岁的老年患者中,阿片组的疼痛评分低于二阶梯组(p0.05),缓解率优于二阶梯组(p0.05)。在乏力、气短、疼痛及自我感觉方面,低剂量强阿片组显著优于二阶梯组(p0.05);两组患者主要不良反应相似,主要为便秘,恶心,呕吐,眩晕,嗜睡等,阿片组呕吐的程度显著高于二阶梯组(p0.05),余未见明显差别,但经治疗后患者不良反应程度均明显降低(p0.05)。2)分层研究:阿片组中结合组(63人)和西医组(63人)比较,结合组疼痛缓解程度,疼痛缓解率,用药剂量,爆发痛次数和KPS评分均优于西医组(p0.05)。结合组在改善乏力、食欲下降、疼痛、焦虑及自我感觉方面显著优于西医组(p0.05)。结合组对便秘的疗效显著优于西医组(p0.05)。3)相关性分析:将患者的性别,年龄,疾病种类,是否转移,西医用药,中医辨证等指标与患者止痛效药应用组数进行回归分析,与入组时疼痛评分相关的是性别(女),疾病种类(妇科肿瘤)以及中医辨证(虚证);疼痛缓解率相关因素为西医用药(低剂量强阿片)和中医辨证(实证)。4)用药分析:将15味止痛中药(方剂)分为4组,实证用药频次由高到底为行气药、止痛效药、活血药、补虚药,频次最多为“柴胡”。虚证为止痛效药、补虚药、理气药,频次最多为“胆南星”。无论辨证,胆南星在止痛中药中均占有很大比例。中药组数与吗啡应用成正相关(p0.05),与疼痛缓解率、入组时疼痛评分无相关性(p0.05)。结论:1.肺癌患者出现癌痛时的中药治疗处方具有底方、抗肿瘤中药、止痛中药、改善症状中药的组方规律,并根据患者的NRS评分及一般症状增减药物及调整个别药物数目及剂量,以达到更好的止痛效果,是中医药治疗恶性肿瘤真实世界的缩影。2.胆南星作为临床常用的止痛效药在药效学研究中显示了较好的抗炎止痛效果,也证实了其在止痛方药中作为主要止痛效药的原理及有效性,为中药治疗癌痛奠定了药效学基础。3.与传统二阶梯止痛药物比较,低剂量强阿片类药物的止痛疗效更明显及止痛时间更长,一般状态及症状的改善更明显,在老年人中群中的止痛效果更佳。4.在低剂量强阿片类药物治疗中度癌痛时,中药可以对其增加止痛疗效、延长止痛时间、缓解副作用、减缓剂量增加速度,提高患者生活质量,为顺利取代传统二阶梯药物起到了协同作用。5.中医药在治疗恶性肿瘤过程中也能治疗癌痛,为中医药改善肿瘤患者一般状态、提高生存质量提供了又一个临床证据。
【学位授予单位】：辽宁中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R730.5
【图文】：

患者,使用人,中药,虚证

结果般统计对住院肺癌癌痛患者进行统计。未避免同一患者多张处方导致某一种药物反复使用，导致使用频率过高，影响统计结果，每名患者随机纳入 1 张处方。得有效处方 273 张。患者一般情况如下：男 140 人，女 133 人；平均年龄 66 岁，中位年龄 6岁；NRS1-3 分患者 52 名，NRS4-6 分患者 106 名，NRS7-10 分患者 115 名；疼痛部位胸痛 144 人、头痛 9 人、胁痛 43 人、胃脘痛 12 人、腹痛 18 人、腰痛 25 人、四肢痛 22 人；疼痛性质：胀痛 79 人、刺痛 44 人、冷痛 10 人、灼痛 15 人、重痛 12 人酸痛 8 人、绞痛 21 人、隐痛：84 人；疾病中医辨证：实证 132 人、虚证 141 人。用药味数统计每张处方用药在 12-36 味之间，平均 24 味。其中含有 28 味中药的处方使用人数最多，为 27 人，含有 12 味和 36 味中药的处方使用人数最少，均为 1 人。药物味数分布如下，见图 1。

中药药性

浙贝母 2.91% 68.13% 夏枯草 1.89% 44.32%牡蛎 2.76% 64.84% 陈皮 1.89% 44.32%茯苓 2.66% 62.27% 瓜蒌 1.87% 43.96%薏苡仁 2.5% 58.6% 莪术 1.87% 43.96%柴胡 2.44% 57.14% 黄芪 1.77% 41.39%白术 2.37% 55.68% 砂仁 1.67% 39.19%元胡 1.56% 36.634．药物性味分析4.1 药性分析药性分为寒（大寒、寒、微寒）、凉、平、温（微温、温）、热（热、大热）。分析显示寒性药物种类最多 63 种（大寒 2 种，寒 37 种，微寒 24 种），其余其次为温性药物 37 种（温 30 种，微温 7 种），平性药物 29 种，凉性药物 9 种，热性药物 4 种（大热 1 种，热 3 种）。分析显示寒性药物用药频率最多，共 2251 次，占总药物频率的 35.16%（该药性频率/药物总数），其余依次为温性 2096 次（ 32.74%），平性 1582次（ 24.71%），凉性 445 次（6.95%），热性 28 次（ 0.44%）。见图 2。

药味,中药,咸味,酸味

辽宁中医药大学 2018 届博士学位论文同一药物药味在 1-3 种之间。其中甘味药使用种类最多，为 78 种，其余分别味苦味 71种，辛味 52 种，咸味 13 种，酸味 13 种。甘味药物使用频次最多，为 3614 次，占 56.45%。（该药味频次/药物总次），其余依次为苦味 3266 次（51.02%），辛味 2473 次（38.63%），酸味 503 次（7.86%），咸味 421 次（6.58%）。见图 3。

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