基于新型普鲁士蓝纳米材料的乳腺癌诊疗一体化研究

发布时间：2020-08-19 10:31

【摘要】：第一部分杂合普鲁士蓝包覆金纳米星纳米材料实现光声／磁共振双模态成像和光热治疗本研究首次制备了普鲁士蓝包覆的金纳米星(Au-star@PB)纳米探针。Au-star@PB NPs可以通过简单的离心进行纯化。Au-star@PB NPs在包括超纯水、磷酸盐缓冲液(Phosphate bufferd saline,PBS)和含血清培养基中均显示出良好的分散性；UV-Vis吸收光谱显示：相比于单一的Au-star NPs和PB吸收峰(632nm和714 nm), Au-star@PB NPs在768.8 nm有很宽吸收峰；Zeta电位显示,Au-star@PB NPs、Au-star NPs和PB NPs的表面电位分别为-22.8±2.37 mV,-26.84±1.11 mV和-21.00±1.11 mV。在体外光热升温实验中证明808 nm激光强度1.49 W cm-2,照射3 min,100 pM Au-star@PB NPs升高的温度高于单一的Au-starNPs或PB升高的温度,且具有很好的光热稳定性能,为细胞实验和动物实验获得最佳治疗疗效提供了理论基础。Au-star@PB NPs对肿瘤细胞的的光热治疗效果在100 pM浓度时优于Au-star NPs和PB NPs;进一步动物实验发现,以乳腺癌Balb/c裸鼠为模型,注射500 pM Au-star@PB NPs进行光热治疗后,HE染色结果证实Au-star@PB NPs光热治疗组,坏死更为彻底。同时,Au-star@PB NPs具有磁共振／光声双模态成像能力,能清楚地显示肿瘤的大小,形态与血供特点。因此,Au-star@PB NPs有潜力成为新型乳腺癌诊疗一体化探针。第二部分多功能的PB@mSiO2-PEG/DOX纳米材料实现乳腺癌的光热治疗联合化疗本研究首次制备出介孔二氧化硅包裹普鲁士蓝纳米立方体,对其表面通过-SH连接,修饰聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)成功合成出多功能的PB@mSiO2-PEG纳米立方体。合成出的PB@mSiO2-PEG纳米立方体具有非常良好的生物相容性,对MCF-7细胞几乎无毒副作用。PB@mSiO2-PEG纳米立方体在808 nm近红外激光照射下可以稳定地将光能转化成热能,是一种良好的光热转换剂；并且PB@mSiO2-PEG NPs具有良好的体外和体内磁共振和光声成像能力。随后,考虑到其具有介孔结构和大的比表面积,利用该特点来递送抗肿瘤药物。本研究中选用阿霉素(doxorubicin,DOX)作为抗肿瘤药物。利用静电吸附装载DOX后,PB@mSiO2-PEG/DOx纳米材料展现出优越的pH响应性的药物释放特性,即在pH为7.4时,48 h后仅有3.1%累积药物释放量,而pH为5.0时,48 h累积药物释放量高达46.6%。在此基础上,以乳腺癌Balb/c裸鼠为模型,相比单独光热治疗或单独化疗,PB@mSiO2-PEG/DOx纳米材料对乳腺癌显示出增强的光热治疗和化疗协同的治疗效果。第三部分银镶嵌的空心普鲁士蓝纳米材料实现协同乳腺癌治疗本研究充分利用了PB作为一种特殊的MOFs结构,Fe2+和Fe3+的氧化还原特性,一步合成出新型的空心普鲁士蓝纳米材料。随机挑选电镜图中10个颗粒测量Ag@HPB的尺寸,大小为为76m。紫外-可见光谱显示Ag@HPB在756nm有很强的近红外吸收峰。良好的生物相容性和生物稳定性的Ag@HPB的纳米探针具备光声、磁共振成像性能和光热转化能力。更换生物胶作为光热介质后,体外使用NIR照射4T1肿瘤区域,聚集在肿瘤区域的Ag@HPB生物胶组能够发挥更好光热治疗效果,可以将荷瘤鼠的肿瘤基本杀灭。
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R730.5
【图文】：

采用波长为８０８邋ｎｍ且光照强度为０．９邋Ｗ邋ｃｎｆ２的激光器照射不同浓度的逡逑ＰＢ＠ｍＳｉ0２－ＰＥＧ纳米粒子的水悬液，我们发现溶液温度改变与纳米粒子浓度呈逡逑正相关，结果如图２－３Ａ－Ｂ所示。如图所示，在波长为８０８邋ｒｎｎ的激光照射５邋ｍｉｎ逡逑－后，去离子水的温度仅升高了约１．８６邋°Ｃ，基本保持恒定。说明去离子水在近红逡逑外光区的吸收较弱，不能够将近红外光转换为热量。浓度为２０００邋ｍｌＴｉ逡逑ＰＢ＠ｍＳｉ0２－ＰＥＧ纳米粒子水悬液在照射５邋ｍｉｎ的过程中，其温度逐渐上升，照逡逑５３逡逑

采用细胞电镜研究纳米药物载体的吞唆情况，ＭＣＦ－７细胞脾育逡逑ＰＢ＠ｍＳｉ0２－ＰＥＧ／ＤＯＸ４ｈ后，可Ｗ在细胞质中观察到纳米载药系统。根据细胞逡逑电镜结果，相比于对照组结果（图２－６Ａ－Ｂ），推测ＰＢ＠ｍＳ归２－ＰＥＧ／ＤＯＸ纳米粒逡逑子进入ＭＣＦ－７细胞可能是由于非特异性的摄取，形成囊泡，或内涵体包裹逡逑ＰＢ＠ｍＳｉ0２－ＰＥＧ／ＤＯＸ进入细胞（图２－６Ｃ－Ｄ）。同时，国２－６Ｃ－Ｄ出现了细胞早逡逑期调亡的征象如细胞核皱缩。相比于对照组，我们甚至发现与逡逑５９逡逑

、逡逑Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ邋（｜ｉｇ／ｍｌ）逡逑图２－５．（Ａ）ＰＢ、ＰＢ＠ｍＳｉ０２、ＰＢ＠ｍＳ肛２－ＳＨ、ＰＢ＠ｍＳｉ０２－ＰＥＧＮＰｓ和ＰＢ＠ｍＳｉ０２－ＰＥＧ／Ｄ０Ｘ逡逑的邋Ｚ幻ａ邋电位；（Ｂ）邋ＰＢ＠ｍＳｉ0２－ＰＥＧ、ＰＢ＠ｍＳｉ0２－ＰＥＧＮＰｓ／ＤＯＸ邋和游离邋ＤＯＸ邋紫外吸收光逡逑谱；（Ｃ）不同ｐＨＤＯＸ从ＰＢ＠ｍＳｉ0２－ＰＥＧＮＰｓ／ＤＯＸ纳米材料里面的释放曲线；（Ｄ）邋ＭＣＦ－７逡逑细胞的相对活性反应光热治疗联合化疗的治疗效果图，分为不同浓度ＰＢ＠ｍＳ肛２－ＰＥＧ邋ＮＰｓ逡逑与ＭＣＦ－７细胞共脾育，８０８邋ｎｍ激光照射７邋ｍｉｎ，照射强度为０．９邋Ｗ邋ｃｎＴ２）或者是逡逑ＰＢ＠ｍＳｉ0２－ＰＥＧＮＰｓ／ＤＯＸ接受或不接受光照。祀值代表标准差。逡逑Ｆｉｇ．邋２－５．邋（Ａ）邋Ｚｅｔａ邋ｐｏ化ｎｔｉａｌｓ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ＰＢ，邋ＰＢ＠ｍＳｉ0２邋ＮＰｓ，邋ＰＢ＠ｍＳｉ0２－ＳＦｉ邋ＰＢ＠ｍＳｉ0２－ＰＥＧ邋ａｎｄ逡逑ＰＢ＠ｍＳｉ0２－ＰＥＧ／ＤＯＸ．（巧邋ＵＶ－ｖｉｓ邋ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ邋ｓｐｅｃｔｒａ邋ｏｆ邋ＰＢ＠ｍＳｉ0２－ＰＥＧ邋ＮＰｓ，逡逑ＰＢ＠ｍＳｉ0２－ＰＥＧ／ＤＯＸ邋ａｎｄ邋行ｅｅ邋ＤＯ＞Ｃ．邋（Ｃ）邋ＤＯＸ邋ｒｅｌｅａｓｅ邋ｃｕｒｖ巧邋ｏｆ邋ＰＢ＠ｍＳｉ0２－ＰＥＧ／ＤＯＸ邋ａｔ逡逑ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ邋ｐＨ邋ｖａｌｕｅｓ．邋（Ｄ）邋Ｒｅｌａｔｉｖｅ邋ｖｉａｂｉｌｉｔｉｅｓ邋ｏｆ邋ＭＣＦ－７邋ｃｅｌｌｓ邋ａｆｔｅｒ邋ｂｅｉｎｇ邋ｉｎｃｕｂａｔｅｄ邋ｗｉｔｈ邋ｖａｒｉｏｕｓ逡逑ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ邋ｏｆ邋ＰＢ＠ｍＳｉ0２－ＰＥＧ邋ｎａｎｏｃｕｂ巧邋ｗｉｔｈ邋ｌａｓｅｒ邋（８０８邋ｎｍ

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本文编号：2796977