泛癌中驱动突变模式挖掘方法研究

发布时间：2020-08-21 21:52

【摘要】：癌症是一种常见的拥有复杂致病机理的疾病之一。目前学术界和医学界对于癌症的治愈还没有有效的手段提出,但人们对于攻克癌症的热情和迫切从未减退。随着高通量基因组项目的开展以及对泛癌分析技术研究的不断深入,研究者们逐渐认清了体细胞突变对癌症形成的重要影响。氨基酸编码区的功能性体细胞突变在癌症致病过程中往往具有选择性表达的优势,这种选择性表达优势极有可能会引起细胞或者组织器官的癌变。然而,以往对体细胞突变的研究方法只停留在单个基因或单个氨基酸层面。事实上氨基酸序列上的体细胞突变事件是成簇地存在的,为了识别氨基酸序列上对癌症的形成具有促进作用的体细胞驱动突变类,本文提出了两种基于体细胞聚类的驱动突变模式挖掘方法,分别利用数据自适应核密度估计和热点突变识别的技术对氨基酸序列上的体细胞突变类进行探索。本文的主要工作包括以下两点:(1)提出了一种基于自适应核密度估计的驱动突变模式挖掘方法DMCM(Data-adaptive Mutation Clustering Method)。该方法改进了传统的依赖于固定核带宽的核密度估计模型,首先构造了一个数据自适应核带宽,从而形成自适应的核密度估计模型。然后利用该模型对泛癌体细胞突变数据进行突变密度估计,通过高斯分布模型确定突变类的边界,最后使用EM算法优化突变类的边界,得到最终体细胞突变类。试验结果表明,DMCM方法具有高鲁棒性,识别出的突变类是具有驱动意义的。(2)提出了一种基于热点突变聚类的驱动突变模式挖掘方法HMCM(Hotspot Mutation Clustering Method)。该方法改进了传统热点突变研究方法只针对于单个氨基酸突变的不足,利用统计方法构造突变类得分,然后将突变热点从单个氨基酸位置向序列的两端扩展,并不断更新突变类得分,直到类得分收敛于最大值。通过对泛癌体细胞突变类型中错义突变和无义突变的分开识别,证明了HMCM方法具有识别和区分致癌驱动突变类和抑癌驱动突变类的能力。实验结果表明该方法是切实可行的。因此,DMCM和HMCM方法的提出,对于癌症致病机制的研究提供了新的方法和思路,对人类健康发展具有重要的意义。
【学位授予单位】：湖南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：TP311.13;R730.2
【图文】：

模拟图,核函数,核密度,识别方法

Ｔｒｉａｎｇｕｌａｒ核以及Ｂｉｗｅｉｇｈｔ核）对同一模拟数据进行核密度估计。结果表明，对于逡逑相同分布的数据，在保证核密度相同的情况下，不同核函数的选择对ＫＤＥ结果的逡逑影响非常小，产生的估计偏差可以忽略。图３．１Ｂ在核函数相同（选择Ｇａｕｓｓｉａｎ核逡逑作为核函数）的情况下，选择了五种不同的核带宽取值（ｈ＝０．８，邋１，邋２，邋４，邋８）对逡逑同一模拟数据进行核密度估计。结果表明，对于相同分布的数据，在保证核函数逡逑相同的情况下，不同核带宽的选择对ＫＤＥ结果的影响非常明显。因此，ＫＤＥ结果逡逑对核带宽的选择非常敏感，核带宽的选择对于ＫＤＥ的结果具有重要作用。逡逑Ａ逦ＫＤＥ邋ｗｉｔｈ邋ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ邋ｋｅｒｎｅｌｓ逦Ｂ逦ＫＤＥ邋ｗｉｔｈ邋ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ邋ｂａｎｄｗｉｄｔｈｓ逡逑Ｓ＇逦１逦逦邋Ｇａｕｓｓｉａ＇ＴＩ逦３￣逦１逦逦邋ｈ＝０．８＂＂｜逡逑Ｉ邋Ｍｍ，邋：邋ＵｌｌｔｅＬ；逡逑６邋＊邋￣￣ｉ逦ｉ逦ｉ逦ｉ逦ｉ逦ｉ逦Ｉ逦ｉ邋￣逦？逦￣ｉ逦ｉ逦ｉ逦ｉ逦ｉ逦ｉ逦ｉ逦ｉ邋￣逡逑５逦１０逦１５逦２０逦２５逦３０逦３５逦４０逦５逦１０逦１５逦２０逦２５逦３０逦３５逦４０逡逑Ｘ逦ｘ逡逑图３．１不同核带宽和核函数的选择对ＫＤＥ结果的模拟图逡逑传统基于ＫＤＥ的驱动突变识别方法绝大多数都使用了固定核带宽的核密度估逡逑计模型。这类方法无法体现出数据的实时变化，可能导致估计结果的不精确。为逡逑了解决这一问题

曲线,细胞突,变数,柱形图

度函数模型（ｎｏｎ－ｄａｔａ－ａｄａｐｔｉｖｅ邋ｍｏｄｅｌ），用来作为自适应核密度函数模型的对照模逡逑型。使用ＤＭＣＭ方法和ｎｏｎ－ｄａｔａ－ａｄａｐｔｉｖｅ方法分别对模拟的突变数据进行核密度估逡逑计，最终产生两条核密度曲线，实验结果如图３．３所示。逡逑由图３．３Ａ和３．３Ｂ可以看出，ＤＭＣＭ方法生成的密度估计曲线与真实密度曲逡逑线之间的误差比非自适应核密度方法生成的密度估计曲线与真实密度曲线之间的逡逑误差更小。即ＤＭＣＭ方法通过自适应核带宽构造的自适应核密度函数模型的估计逡逑效果比非自适应核密度函数模型跟更好。图３．３Ｃ展示的核带宽明显地表明了，逡逑自适应核带宽随着数据样本特征的变化而变化，相比于固定核带宽，自适应核带逡逑宽更逼近真实数据样本特征空间。图３．３Ｄ则展示了两种方法生成的密度估计曲逡逑线与分别真实密度估计曲线之间的偏差。我们使用拟合优度评价指标对两种方法逡逑的拟合效果进行比较，经计算，ＤＭＣＭ方法的拟合优度值为０．０００７８，而非自适应逡逑２１逡逑

对比图,核密度,自适应,与非

３．３．２．２突变类识别结果逡逑为了进一步验证ＤＭＣＭ方法的优越性，我们使用ＤＭＣＭ方法和非自适应核密逡逑度方法分别对模拟体细胞突变数据进行突变类的识别实验，实验结果如图３．４所逡逑不。逡逑图３．４Ａ为模拟数据的真实分布情况，图３．４Ｂ和图３．４Ｃ分别是非自适应核密逡逑度方法和ＤＭＣＭ方法的突变类识别结果光谱图，由图可以看出，ＤＭＣＭ方法识别逡逑的突变区域界限更明显。图３．４Ｄ和图３．４Ｅ分别是非自适应核密度方法逡逑和ＤＭＣＭ方法识别的突变类结果，相比之后我们可以发现，ＤＭＣＭ方法更能检测逡逑到数据的特征，在突变类边界明显的情况下，能识别出更多的突变类。而一般情逡逑况下非自适应核密度方法识别的类长度都大于ＤＭＣＭ方法。这是由于非自适应核逡逑密度方法采用固定核带宽构造核密度估计函数模型的原因，导致核带宽在某些数逡逑据位点上过高或者过低地估计了数据本身所表达的特征，从而使得最终的密度估逡逑计结果与真实密度结果的误差较大。而ＤＭＣＭ方法克服了这一点，有效地估计数逡逑据的特征

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