下调组蛋白去甲基化酶JMJD2D促进肝癌细胞p21表达的分子机制研究

发布时间：2020-09-01 19:52

　　 JMJD2D,也被称作KDM4D,属于组蛋白去甲基化酶JMJD2家族的一员,其主要功能是移除H3K9me2和H3K9me3上的甲基基团。与家族中的其他成员不同,它缺少了 Tudor和PHD结构域,分子量也仅为其他成员的一半,只有60kDa。JMJD2D被报道在结肠癌和前列腺癌中发挥着重要的作用,不过在肝癌中的作用我们仍不清楚。本文中,我们发现,在JMJD2D敲低的HepG2和SK-Hep1细胞中,p21的蛋白和mRNA水平显著上调。荧光素酶报告基因实验表明,敲低JMJD2D后,p21的启动子活性显著上调,暗示着JMJD2D是在转录水平上调控p21表达的。随后我们对p21启动子上的p53结合位点进行了点突变,发现了JMJD2D调控p21的转录水平依赖于p21启动子近端的p53结合位点。接着,我们利用ChIP实验说明了在HepG2细胞中敲低JMJD2D会促进p53聚集到p21启动子上。最后我们利用蛋白免疫共沉淀的方法发现了 JMJD2D利用C端的313-523位氨基酸与p53的DNA结合结构域结合,影响了 p53识别和募集到p21的启动子上,破坏了 p53-p21通路。总之,我们的结果表明JMJD2D通过与p53结合,影响p53转录激活p21,以此来调控p21的转录水平,进而促进肝癌的发生发展。这些结果都暗示着,JMJD2D可能是潜在的治疗肝癌的靶点,生产JMJD2D的抑制剂可能有助于我们治疗肝癌。
【学位单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R735.7
【部分图文】：

着Ｗｎｔ细胞通路的激活，这包括了邋ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ的异常突变，Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受体的过逡逑表达和Ｅ－ｃａｄｈｒｉｎ蛋白的失活［３Ｑ，３Ｉ］。逡逑如图１．１所示，其他的信号通路还包括ＪＡＫ／ｓｔａｔ信号通路、ＴＧＦ－卩信号逡逑通路、Ｎｏｔｃｈ信号通路、泛素－蛋白酶途径、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路、ＮＦ－ＫＢ信逡逑号通路、ＥＧＦＲ细胞通路等等。逡逑ＨＢＶ逡逑ＡＲａｔｏｘｉｎ，邋Ａｌｃｏｈｏｌ逦／逡逑ＨＢＶ，邋ＨＣＶ逡逑＼逦＾逦Ｈ８Ｖ，邋ＨＣＶ逡逑＼逦Ｊａｋ／ＳＴＡＴ逦ＰＲＢ逡逑＼邋＼邋／邋’逡逑＼逦／逦Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ／逡逑＼逦／逦ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ逡逑ｆｔ－ｃａｔｅｎｉｎ逦＼逦／逦ｚ逡逑、ＨＣＣ逡逑ＭＡＰ邋ｋｉｎａｓｅ逦／逦＼逦Ｓｔｒｅｓｓ逡逑／逦＼逡逑ｚ逦ｐ５３逦Ｇｒｏｗｔｈ邋ｆａｃｔｏｒｓ逡逑ＨＢＶ．邋ＨＣＶ逦ｆ逦（ＥＧＦ／ＴＧＦ－Ｓ）逡逑／逡逑Ａｆｔａｔｏｘｌｎ，邋ＨＢＶ，逡逑Ｈｅｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ逡逑图１．１肝癌发生涉及的细胞信号通路，引自＿逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．１邋Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ邋ｐａｔｈｗａｙｓ邋ｉｎｖｏｌｖｅｄ邋ｉｎ邋ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，邋ｆｒｏｍ［３２］逡逑８逡逑

１．２．３．２．２邋ＪＭＪＤ２／ＫＤＭ４邋家族逡逑ＪＭＪＤ２／ＫＤＭ４家族是一类特异性针对Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ３６和Ｈ１．４Ｋ２６这三个位逡逑点的去甲基化酶，如图１．３，它包括了邋ＪＭＪＤ２Ａ１５３］、ＪＭＪＤ２Ｂ［４７】、ＪＭＪＤ２Ｃ［５４１、逡逑ＪＭＪＤ２Ｄ［５５］四种蛋白，家族内的ＪＭＪＤ２Ａ－ＪＭＪＤ２Ｃ三个蛋白的蛋白量都是１３ＯｋＤａ，逡逑而ＪＭＪＤ２Ｄ只有６０ｋＤａ，因其缺少了邋ＰＨＤ和Ｔｕｍｏｒ区域。ＪＭＪＤ２家族已经被发逡逑现在淲状细胞癌、乳腺癌和神经管细胞瘤中高表达，预示着它们也许通过改变组逡逑蛋白甲基化构象来引起癌症的起始和发展。逡逑ＪＭＪＤ２Ａ是目前被研究最为透彻的ＪＭＪＤ２成员，虽然它在Ｈ３Ｋ９和Ｈ３Ｋ３６逡逑位点都能行使去甲基化功能，但在Ｈ３Ｋ９ｍｅ３位点的其效率是Ｈ３Ｋ３６ｍｅ３位点的逡逑５倍，而且ＪＭＪＤ２Ａ对三甲基化位点的酶活效率明显高于二甲基化位点［５６】。大部逡逑分研究主要集中于ＪＭＪＤ２Ａ对转录调控的作用，发现它同时具有激活和抑制基逡逑因转录的作用。有报道称

Ｈｉｓｔｏｎｅ邋Ｈ３Ｋ４ｍｅ３逦Ｈｉｓｔｏｎｅ邋Ｈ３Ｋ４ｍｅ２逡逑图１．２邋ＪＭＪＣ组蛋白去甲基化酶家族的催化机理，引自％逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．２邋Ｃａｔａｌｙｔｉｃ邋ｍｅｃｈａｎｉｓｍ邋ｏｆ邋ＪＭＪＣ邋ｆａｍｌｉｙ，邋ｆｒｏｍ［５２］逡逑１．２．３．２．２邋ＪＭＪＤ２／ＫＤＭ４邋家族逡逑ＪＭＪＤ２／ＫＤＭ４家族是一类特异性针对Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ３６和Ｈ１．４Ｋ２６这三个位逡逑点的去甲基化酶，如图１．３，它包括了邋ＪＭＪＤ２Ａ１５３］、ＪＭＪＤ２Ｂ［４７】、ＪＭＪＤ２Ｃ［５４１、逡逑ＪＭＪＤ２Ｄ［５５］四种蛋白，家族内的ＪＭＪＤ２Ａ－ＪＭＪＤ２Ｃ三个蛋白的蛋白量都是１３ＯｋＤａ，逡逑而ＪＭＪＤ２Ｄ只有６０ｋＤａ，因其缺少了邋ＰＨＤ和Ｔｕｍｏｒ区域。ＪＭＪＤ２家族已经被发逡逑现在淲状细胞癌、乳腺癌和神经管细胞瘤中高表达，预示着它们也许通过改变组逡逑蛋白甲基化构象来引起癌症的起始和发展。逡逑ＪＭＪＤ２Ａ是目前被研究最为透彻的ＪＭＪＤ２成员，虽然它在Ｈ３Ｋ９和Ｈ３Ｋ３６逡逑位点都能行使去甲基化功能，但在Ｈ３Ｋ９ｍｅ３位点的其效率是Ｈ３Ｋ３６ｍｅ３位点的逡逑５倍

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