FoxO通过DME调控乳腺癌侵袭转移的分子机理研究

发布时间：2020-10-16 03:42

　　 乳腺癌已成为全世界女性的头号“杀手”。在中国国内,乳腺癌的发病率和死亡率在过去几年里明显上升。FoxO蛋白是FOX转录家族的成员之一,FoxO蛋白都具有一个相对保守的DNA结合结构域。FoxO蛋白可以通过对细胞周期、细胞自噬和DNA损伤修复等生命过程的调控来抑制肿瘤的发生发展。DME蛋白的功能主要是调控DNA甲基化和去甲基化的动态平衡,可以通过表观遗传调控的方式影响基因组稳定性和肿瘤的发生发展。细胞因子与乳腺癌的发展及恶化呈现正相关的趋势,趋化因子属于细胞因子的一个分类,通过募集单核细胞到肿瘤细胞的膜表面而促进肿瘤的发生发展。FoxO如何通过对DNA甲基化和细胞因子的调控来影响乳腺癌的侵袭转移尚不清楚。我们在实验中发现敲低FoxO基因,DME基因有明显降低,趋化因子CCLX有明显升高,通过ChIP实验证实FoxO可以直接转录调控DME;敲低DME基因,CCLX的表达明显上升,初步推测FoxO通过DME调控CCLX的分泌,但是DME蛋白对于趋化因子CCLX的调控机制还需进一步的探究。本论文中我们用细胞迁移和侵袭实验初步证明FoxO/DME/CCLX这个信号通路可以影响到乳腺癌细胞的侵袭转移。
【学位单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R737.9
【部分图文】：

主要在脂肪组织中有较高表达，而Ｆｏｘ０４在骨骼肌中高表达［２：。哺乳动物细胞中??的ＦｏｘＯ转录因子可以调控很多基因的表达，进而调控细胞的凋亡、ＤＮＡ修复、??衰老、骨骼肌的生长、细胞分化、糖代谢、细胞周期等生命过程（图１．１）［＂：。??Ｉｎｓｕｌｉｎ／ｇｒｏｗｔｆｉ?ｆａｃｔｏｒｓ??—－Ａ，／ｖ?Ｃｅｌｌ?ｄｅａｔｈ??Ｖｆ，３Ｋ．ｙ?Ｂｉｍ－１?ｏｘｙｔｊｅｎ??ＦａｓＬ?ｓｐｅｃｉｅｓ?ｄｅｔｏｘｉｆｉｃａｔｉｏｎ??＾?ＤＮＡ?ｒｅｐａｉｒ??／??？?＼??＾?ＧＡＤＤ４Ｓ??ｉ?ＦＯＸＯ?Ｊ?Ｔａｒｇｅｔ?ｇｅｎｅｓ?＇丨?ＤＤＢ１??＼?Ｃｅｌｌ?ｃｙｃｌｅ?ａｒｒｅｓｔ??Ｐ２７?Ｐ１３０???一＾?ＧＡＤＤ４５?Ｃｙｃｌｉｎ?Ｇ２??一?Ｉ?、??Ｇｌｕｃｏｓｅ?ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ??Ｅｎｅｒｇｙ?ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ?Ｇ６Ｐａｓｅ??ＡｇＲＰ?ＰＥＰＣＫ??ＮＰＹ?Ｃｕｒｔｅｒｔ?Ｂｉｏｔｏｇｙ??图１．１?ＦｏｘＯ参与调控的多种信号通路，引自文献【２】??Ｆｉｇ．１．１?Ｍｕｌｔｉｐｌｅ?Ｐａｔｈｗａｙｓ?ｆｏｒ?ＦｏｘＯ?Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．??９??

主要在脂肪组织中有较高表达，而Ｆｏｘ０４在骨骼肌中高表达［２：。哺乳动物细胞中??的ＦｏｘＯ转录因子可以调控很多基因的表达，进而调控细胞的凋亡、ＤＮＡ修复、??衰老、骨骼肌的生长、细胞分化、糖代谢、细胞周期等生命过程（图１．１）［＂：。??Ｉｎｓｕｌｉｎ／ｇｒｏｗｔｆｉ?ｆａｃｔｏｒｓ??—－Ａ，／ｖ?Ｃｅｌｌ?ｄｅａｔｈ??Ｖｆ，３Ｋ．ｙ?Ｂｉｍ－１?ｏｘｙｔｊｅｎ??ＦａｓＬ?ｓｐｅｃｉｅｓ?ｄｅｔｏｘｉｆｉｃａｔｉｏｎ??＾?ＤＮＡ?ｒｅｐａｉｒ??／??？?＼??＾?ＧＡＤＤ４Ｓ??ｉ?ＦＯＸＯ?Ｊ?Ｔａｒｇｅｔ?ｇｅｎｅｓ?＇丨?ＤＤＢ１??＼?Ｃｅｌｌ?ｃｙｃｌｅ?ａｒｒｅｓｔ??Ｐ２７?Ｐ１３０???一＾?ＧＡＤＤ４５?Ｃｙｃｌｉｎ?Ｇ２??一?Ｉ?、??Ｇｌｕｃｏｓｅ?ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ??Ｅｎｅｒｇｙ?ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ?Ｇ６Ｐａｓｅ??ＡｇＲＰ?ＰＥＰＣＫ??ＮＰＹ?Ｃｕｒｔｅｒｔ?Ｂｉｏｔｏｇｙ??图１．１?ＦｏｘＯ参与调控的多种信号通路，引自文献【２】??Ｆｉｇ．１．１?Ｍｕｌｔｉｐｌｅ?Ｐａｔｈｗａｙｓ?ｆｏｒ?ＦｏｘＯ?Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．??９??

Ｆｏｒｋｈｏａｄ?ＤＢＤ?ＮＬＳ??图１．２?ＦｏｘＯ蛋白结构域，引自文献【１】??Ｆｉｇ．１．２?Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?ＦｏｘＯ?ｐｒｏｔｅｉｎｓ??１．１．３?ＦｏｘＯ蛋白的调控方式??哺乳动物细胞中的ＦｏｘＯ蛋白的活性以及功能受多种方式调控，包括ＦｏｘＯ??的转录合成、ＦｏｘＯ的翻译后修饰以及ＦｏｘＯ的降解等。其中ＦｏｘＯ的翻译后修饰??对于ＦｏｘＯ的蛋白稳定性和转录活性的调控都起重要作用。ＦｏｘＯ主要的翻译后??的修饰方式包括憐酸化（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）、甲基化（ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）、泛素化??１０??
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本文编号：2842704