背景与目的胃肠道间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors,GISTs)是消化道最常见的间叶组织肿瘤,其特征是存在KIT基因或血小板衍生生长因子受体基因获得性功能突变。KIT基因的突变不仅用于GISTs的诊断和预测伊马替尼的疗效。研究表明,KIT基因外显子11突变是GISTs预后不良的一个因素,存在外显子11突变的患者更容易出现复发和转移。但并不是所有的外显子11突变的患者均表现出此恶性行为,这可能与外显子11不同的突变类型相关。少量研究发现外显子11不同的突变类型与GISTs预后相关,其不同突变类型与GISTs的临床病理关系仍不明确。本研究通过PCR测序检测GISTs患者KIT基因突变,并分析GISTs KIT基因外显子11不同突变类型的突变频谱,同时探索KIT基因外显子11不同突变类型的临床意义。资料与方法收集郑州大学第一附属医院2013年1月至2017年12月期间经组织病理学及PCR测序确诊的KIT基因外显子11突变的GISTs患者共188例,均经根治性手术治疗。入组标准为:1、组织病理学明确诊断为胃肠间质瘤,基因检测结果为KIT外显子11突变患者2、肿瘤可手术完全切除患者3、具有完整临床病历资料及随访资料。排除标准:1、双外显子突变患者2、既往放化疗患者3、极低危复发风险患者4、同时发现或确诊GISTs之后发现第二肿瘤的患者5、伴有严重的心血管或精神疾病、患有其他不适宜手术的疾病或全身状态处于衰竭状态。分析外显子11不同突变类型患者的突变类型、突变位点、突变形式、突变频率及临床病理特征。采用统计学软件SPSS 22.0对入组的188例患者进行统计学分析。采用卡方检验或Fisher's精确检验分析KIT基因外显子11突变类型与临床病理特征的关系。COX单因素分析外显子11突变GISTs的临床病理特征与无复发生存时间(Relapse-Free Survival,RFS)的关系,生存曲线采用Kaplan-Meier法,生存曲线之间的差异比较采用Log-Rank,具有预后意义的因素进入COX风险比例模型进行多因素分析。当P0.05认为差异有统计学意义。结果1.KIT基因外显子11突变类型及频率依次是点突变(36.7%,69/188),缺失突变(31.9%,60/188),混合突变(缺失-插入突变)(23.4%,44/188),插入突变(4.8%,9/188),串联重复突变(3.2%,6/188)。点突变最常见的位点为557、559、560密码子突变,以559密码子突变最多(36.2%,25/69),其次为557密码子(23.2%,16/69)、560密码子(17.4%,12/69)和576密码子(8.7%,6/69),553和579密码子突变数最少(分别为2例和1例)。其中559密码子常见的突变形式为V559D(27.5%,19/69)、V559A(10.1%,7/69)、V559G(5.8%,4/69),其次为V559E(1.4%,1/69)和V559H(1.4%,1/69)。557密码子常见的突变形式为W557R(18.8%,13/69)、W557G(4.3%,3/69)。560密码子常见的突变形式为V560D(14.5%,10/69)、V560G(2.9%,2/69)。576密码子突变形式为L576P(8.7%,6/69)。较少见的突变位点及形式为Y553D、Y553N、P577S,各1例;E554K与V555P同时点突变1例,P551T与Y553C同时点突变1例。缺失突变位点主要集中于11外显子5’端编码的近膜热点区域550-560密码子,约占66.7%(40/60),其中557-558缺失最为常见(18.3%,11/60),其次为559缺失(10.0%,6/69)和555-558缺失(6.7%,4/60)。551-554缺失、557-561缺失、558-559缺失、579缺失突变等各占5.0%(3/60)。混合突变(缺失-插入突变)形式多变,最常见的突变位点为557-558密码子(15.9%,7/44),其次为550-555密码子(6.8%,3/44)和550-553密码子(4.5%,2/44)、556-565密码子(4.5%,2/44)、558-561密码子(4.5%,2/44)。插入突变及串联重复突变位点及形式多变,插入突变位点主要集中在第570-580密码子,其中576-577密码子插入突变最常见(33.3%,3/9),其次为575-576密码子插入突变(22.2%,2/9)。串联重复突变位点主要集中在第570-590密码子,各1例。2.外显子11点突变GISTs多发在胃(68.1%vs 51.0%,P=0.028),以低核分裂像(5/50HPF)(53.6%vs 34.6%,P=0.018)、中危复发风险(40.6%vs23.1%,P=0.013)更常见。外显子11缺失及混合突变GISTs多发在非胃部位(49.0%vs 31.9%,P=0.028),以高核分裂像(≥5/50HPF)(65.4%vs 43.5%,P=0.018)、高危复发风险(61.5%vs 43.1%,P=0.013)更常见。3.单因素分析显示RFS不良预后的因素包括:肿瘤直径大于5cm(RR=7.587,95%CI:1.014~52.126,P=0.039)、核分裂像大于5/50HPF(RR=5.031,95%CI:1.120~22.597,P=0.035)、高危复发风险(RR=3.758,95%CI:1.750~17.731,P=0.030)、外显子11突变中的缺失及混合突变(RR=6.435,95%CI:1.491~27.714,P=0.012)。多因素分析示:高危复发风险(RR=7.672,95%CI:1.321~9.437,P=0.023)是影响外显子11突变GISTs RFS的独立不良预后因素。结论1.KIT外显子11突变形式及位点复杂多变,以点突变最常见,其次为缺失突变。2.外显子11点突变GISTs多发在胃,以低核分裂像(≤5/50HPF)、中危复发风险更常见。外显子11缺失及混合突变GISTs多发在非胃部位,以高核分裂像(5/50HPF)、高危复发风险更常见。3.肿瘤直径大于5cm、高核分裂像(5/50HPF)、高危复发风险、缺失及混合突变是外显子11突变GISTs RFS的不良预后因素。
【学位单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R735
【部分图文】：
续表 4因素总例数 复发例数RR 95%CI n(%) n(%)-1阳性 182(96.8) 22(95.7)21.495 0.000~23.877 0阴性 6(3.2) 1(4.3)此，得出结论：年龄、性别、肿瘤部位、瘤内溃疡、瘤内出血、D117、CD34、DOG-1与GISTs患者的RFS不良预后无相关性，而肿cm、核分裂像大于5/50HPF、高危复发风险、外显子11突变中的缺与GISTs患者的RFS不良预后相关。 5 为低、中危复发风险患者与高危复发风险患者的 KM 无复发生结果，低、中危组和高危组的中位无复发生存时间分别为大于 50 月，Log-Rank 检验 χ2=7.818，P=0.02，三条生存曲线差别有统计学危复发风险患者无复发生存高于高危复发风险患者。
图 6 为肿瘤直径小于等于 5cm 与肿瘤直径大于 5cm 患者 KM 无复发生比较结果，两组的中位无复发生存时间分别为大于 50 个月和 50 个Rank 检验 χ2=5.886，P=0.015，两条生存曲线差别有统计学意义，肿瘤等于 5cm 患者无复发生存高于肿瘤直径大于 5cm 患者。
7 为肿瘤核分裂像小于等于 5/50HPF 与肿瘤核分裂像大于 5/50HP复发生存曲线的比较结果，两组的中位无复发生存时间分别为大于56 个月，Log-Rank 检验 χ2=5.447，P=0.019，两条生存曲线差别有肿瘤核分裂像小于等于 5/50HPF 患者无复发生存高于肿瘤核分裂PF 患者。
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本文编号：
2844572
