目的:1.探讨术前中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)对乳腺导管原位癌伴浸润的预测价值和对早期乳腺癌的预后价值。2、探讨导管原位癌伴微浸润(DCIS-MI)的临床、影像、NLR、病理学特征、预后及其与导管原位癌(DCIS)和T1a期-浸润性导管癌(T1a-IDC)的差别,明确DCIS-MI生物学行为及其在乳腺癌发展过程中所处阶段,同时寻找便捷而有价值的导管原位癌伴微浸润的预测因子,为临床治疗策略提供参考依据。3、寻找具有导管原位癌浸润诊断作用的乳腺癌关键基因或其相关蛋白及miRNA,为导管原位癌微浸润的预测寻找新的靶点。方法:1、将有完整资料,术前真空辅助活检或术中快速冰冻活检诊断为DCIS的患者338例,根据术后病理是否存在浸润分为DCIS组和IDC组,各201例和137例进行回顾性分析。应用卡方检验、U检验、Logistic回归行单因素分析和多因素分析,评判NLR是否为DCIS伴浸润的独立预测因子。以是否存在浸润作为因变量作ROC曲线,取得AUC衡量术前NLR的预测性能并界定NLR的截断值。按截断值将患者重新分为高水平NLR(H-NLR)和低水平NLR(L-NLR),应用卡方检验或U检验对比两组患者临床病理学特征的差异,用Kaplan-Meier法进行生存分析的比较。P0.05为差异有统计学显著性。2、将经手术治疗和病理证实,拥有完整资料的DCIS、DCIS-MI和T1a-IDC患者各131例,74例和73例进行回顾性分析,应用卡方检验、U检验行单因素分析,Kaplan-Meier法进行生存分析,比较DCIS-MI与DCIS和T1a-IDC在临床、影像、病理和预后的差别。将DCIS和DCIS-MI单因素分析有统计学显著性差异的因子用Logistic回归行多因素分析筛选出DCIS微浸润的独立预测因子并构建微浸润风险预测模型,应用ROC曲线确立风险界值。将新发DCIS和DCIS-MI各35例,9例患者信息代入模型计算风险值,验证其准确性。P0.05为差异有统计学显著性。3、基于数据库Oncomine寻找DCIS和IDC之间的差异表达基因,通过生物信息学软件进行GO富集分析、KEGG通路分析及蛋白质互作(PPI)分析,获得关键基因或蛋白并预测其相关miRNA。结果:1、DCIS组和IDC组术前NLR差异具有统计学显著性,ROC曲线的AUC为0.580,最佳截断值2.105。单因素分析显示,对术前诊断为DCIS的患者,NLR2.105、肿瘤直径4.15cm、活检组织原位癌高核分级、伴有粉刺样坏死是存在浸润的预测因子,多因素分析证实NLR2.105是浸润存在的独立预测因子。不同NLR水平的早期乳腺癌患者在恶性肿瘤家族史,肿瘤直径、腋窝淋巴结转移及有无浸润方面的差异具有统计学显著性,DFS、OS和其余的临床病理特征的差异不具有统计学显著性。2、与DCIS比较,DCIS-MI在肿瘤直径,腋窝淋巴结状态,钙化灶的形态与分布,钼靶下腺体结构扭曲、肿物型病灶毛刺改变、原位癌成分中核分级、是否伴粉刺样坏死方面的差异均具有统计学显著性。单因素及多因素分析均显示肿瘤直径4.15cm,NLR2.105,钼靶下的结构扭曲、单纯钙化,原位癌中伴粉刺样坏死在两组患者中具有统计学差异。构建微浸润风险预测模型线性方程为Logit(P)=-1.169+1.233X_1+0.724X_2+2.150X_3+2.212X_4-1.088X_5-0.525X_6。其中:X_1为肿瘤直径4.15cm,X_2为术前高NLR,X_3为伴粉刺样坏死,X_4为钼靶下结构扭曲,X_5为钼靶下单纯钙化,X_6为高核分级,否取值为0,是取值为1。DCIS伴微浸润风险Pi=1/(1+e~(-Logit(P)))。Pi最佳截断值为1.6357。经验证组检验该模型检验特异性为80%,敏感性为86.9%,准确性81.8%。与T1a-IDC比较,DCIS-MI在HER-2阳性率,超声下肿块型表现阳性率,病灶血流,纵横径比值、后方回声等的差异具有统计学显著性,但在肿瘤大小、腋窝淋巴结状态、激素受体、Ki-67、免疫组化分子分型等方面无明显差异。DCIS-MI与DCIS和T1a-IDC相比,DFS和OS均无统计学差异。3、经筛选共获得共差异表达基因52个,各项分析提示这些基因主要与细胞外基质相关通路及功能相关,与肿瘤浸润的发生发展密切相关,预测获得关键基因COL1A1及与其相关的miRNA共9个。结论:1、术前诊断为DCIS的患者,术前NLR2.105可以作为存在浸润的一个独立预测因子。2、早期乳腺癌术前NLR2.105者,生物学表现更具侵袭性,可能提示预后不良。3、钼靶下节段性分布的线样分支样钙化是微浸润较为特征性的表现。术前NLR2.105、肿瘤直径4.15cm、伴有粉刺样坏死、钼靶下单纯钙化及结构扭曲是微浸润的独立影响因子,由此建立的风险预测模型能够帮助临床医师有效评估存在微浸润的风险。4、相较于DCIS,DCIS-MI肿瘤直径大,腋窝淋巴结转移率高,原位癌成分中核分级高,更多伴有粉刺样坏死,具有更高的侵袭性,是区别于DCIS的浸润性癌。DCIS-MI与T1a-IDC虽然在形态学上存在差别,但在各项预后指标上无明显差别,可以认为DCIS-MI是T1a-IDC中的一个亚群。5、DCIS和IDC之间的差异表达基因在细胞外基质的分解及其相关通路发挥作用,与肿瘤浸润的发生密切相关。筛选得到关键上调基因COL1A1,COL1A1的高表达或与其密切相关的9个miRNA的下调可能提示DCIS浸润甚至微浸润的存在。
【学位单位】：广西医科大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R737.9
【部分图文】：
族史：指恶性肿瘤家族史，即一级亲属恶性肿瘤史。往史：以存在乳腺不典型增生、乳腺癌病史作为阳性记录经状态的评估：满足以下任意一个条件者，可定义为绝经。（1）双侧卵巢切除术后；（2）年龄≥60 岁；（3）年龄经≥12 月，近 1 年无化疗、三苯氧胺、托瑞米芬治疗或卵巢60 岁，正服用三苯氧胺或托瑞米芬者，FSH 和 E2 在绝经后级与粉刺样坏死：由于本研究探讨的是术前诊断为 DCIS提示伴浸润的风险，故选用术前活检组织原位癌成分的病。对于不同水平 NLR 的探讨由于原位癌与浸润性癌组织学不同，原位癌采用的是核分级（见图 1-1），粉刺样坏死亦，故这两者将不进行比较。
图1-2 ER、PR、HER-2的阳性表达（×100）Figure1-2 Positive expression of ER, PR and HER-2（×100）1.3.3 随访采用门诊复查或电话随访，起始时间为患者明确病理诊断时间，随访截止时间为2018年3月1日。随访内容为患者复查情况，是否出现复发或转移，记录复查时间，出现复发转移时间及总回访时间。相关定义如下：复发：经过病理确诊的原手术侧胸壁或区域淋巴结复发。转移：为出现骨、肺脏、肝脏、脑等部位的转移癌。无疾病生存率（Disease Free Survival rate，DFS）：是指从手术完成开始到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间。总生存率（Overall survival rate，OS）：指从手术完成开始至因任何原因引起死亡的时间。
an-Meier 法进行生存分析的比较。P＜值的确定IDC组患者NLR为非正态分布，其），2.000(1.508～2.723)，经U检验提示存在浸润为界定标准绘制ROC曲线（图nder the curve，AUC）为0.580( 95%CI，0数取得术前NLR最佳截断值为2.105，敏
【参考文献】
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本文编号：
2850425
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