嵌合抗原受体T细胞治疗复发难治淋巴瘤疗效和安全性及其影响因素的研究

发布时间：2020-10-22 03:50

　　 【目的】研究嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗复发难治淋巴瘤的疗效和安全性,并探讨可能影响这两方面的因素。【方法】2017年3月至2018年1月,我中心共有25例患者入组“靶向CD19/CD20/CD22/CD30等嵌合抗原受体工程化T细胞免疫治疗技术(CAR-T)治疗CD19/CD20/CD22/CD30阳性的复发、难治淋巴瘤安全性及有效性的临床研究”(NCT03196830)。采集自体细胞后,依据患者病理组织免疫分型或流式细胞术结果选择以上靶标,制备CAR-T细胞。于氟达拉滨联合环磷酰胺的预处理方案结束后第3天进行CAR-T细胞输注。分析患者的基本资料(包括性别、年龄、病理类型、分期分组、结外累及病灶数、既往治疗情况等)和CAR-T细胞治疗资料(包括靶标、回输总细胞量、临床表现、外周血CAR-T细胞拷贝数、细胞因子水平等实验室指标)。主要研究终点为客观反应率(ORR),次要研究终点为无进展生存(PFS)、反应持续时间(DOR)和不良事件的发生频率及其严重程度的影响因素。【结果】入组的25例患者中,男性10例,女性15例,中位年龄51(19-68)岁。包括弥漫大B细胞淋巴瘤18例,血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤2例,霍奇金淋巴瘤2例,边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤各1例。Ann Arbor分期Ⅲ期3例,Ⅳ期22例,结外累及病灶数≥2处者10例。接受2线以上方案治疗者9例,其中1例为异基因造血干细胞移植后复发患者。CAR-T细胞治疗前,疾病状态达完全缓解(CR)6例,部分缓解(PR)5例,未缓解14例。截止2018年3月5日,13例未缓解状态下接受CAR-T细胞治疗的患者,最佳疗效达CR者4例,PR者4例,未缓解者5例,客观反应率为61%。其中5例患者持续缓解,最长缓解时间在10.5个月以上。11例缓解状态下接受CAR-T细胞治疗的患者,除1例患者在2个月后复发,并接受第二次CAR-T细胞治疗获得再次CR,其余患者均持续缓解。中位随访4.5个月,24例完成评估的患者中位PFS为3.5个月。Kaplan-Meier生存分析提示CAR-T细胞治疗后缓解的患者(CR/PR)具有更长的无进展生存,中位PFS为4个月,而未缓解的患者(SD)中位PFS仅为1.5个月。治疗过程中最常见的不良事件为中性粒细胞减少(88%)、贫血(76%)、血小板减少(72%)、低丙种球蛋白血症(72%)和发热(68%)。17例(68%)患者发生细胞因素释放综合征(CRS),以1-2级CRS最多见,分别为7例(28%)和4例(16%);发生3级及其以上CRS者6例(24%),其中3级3例,4级2例,5级1例。3级及其以上CRS最常见的症状是发热、缺氧和低血压。发生3级及其以上神经毒性者4例。单因素分析提示患者回输CAR-T细胞总量与及CRS和神经毒性严重程度相关;发生0-2级CRS和3-5级CRS的患者,在血清IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ、铁蛋白(Fer)、C反应蛋白(CRP)的峰值浓度和治疗前乳酸脱氢酶(LDH)的浓度方面,存在统计学差异;发生0-2级神经毒性和3-5级神经毒性的患者,在血清IL-6、IL-10、IFN-γ、CRP、Fer的峰值浓度和治疗前LDH的浓度方面,也存在统计学差异。【结论】本研究证实了CAR-T细胞治疗复发难治淋巴瘤的有效性和安全性。发现治疗前具有较高水平LDH浓度和输注CAR-T细胞总量较大的患者倾向于发生严重CRS和神经毒性,建议在CAR-T细胞治疗前尽量降低患者肿瘤负荷,或根据肿瘤负荷调整CAR-T细胞输注总量,以进一步提高治疗安全性。另外,相较采用单靶点CAR-T细胞治疗的患者,接受不同靶点CAR-T细胞序贯输注的患者虽然在缓解率方面无明显改善,但是缓解后尚无1例复发。推测不同靶点CAR-T细胞的序贯联用确实可能起到预防复发的作用,但是在靶点的搭配以及输注细胞总量的把控方面还有待进一步的临床研究。限于本研究病例数过少,尚未发现可能影响CAR-T细胞治疗疗效的因素,还需扩大病例数进一步探讨。
【学位单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R733
【部分图文】：

图 2 CAR-T 细胞输注流程图在CAR-T细胞输注前测定患者的血清细胞因子（包括IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF- 、IFN-γ、IL-17A）、C-反应蛋白、铁蛋白等指标以确立基线值，并在患者输注后进行以上指标和外周血CAR-T细胞拷贝数的动态监测。同时，住院期间对患者的血常规、肝功能、肾功能、球蛋白及乳酸脱氢酶等指标进行每日监测，以及时发现不良事件尽早进行必要干预。3. 疗效及不良事件评估标准疗效评估参照2007 IWG标准，首次评估在患者接受CAR-T细胞输注后的第30天进行。通过对患者治疗过程中体温、循环、呼吸、意识、器官毒性及炎性指标的监测，参照表1进行细胞因子释放综合征（CRS）分级。除外CRS，在治疗过程中出现的其他常见不良反应事件参照CTCAE V4.03进行评估。

CAR-T细胞拷贝数 0.380Kaplan-Meier生存分析提示CAR-T细胞治疗后缓解的患者（CR/PR）具有更长的无进展生存，中位PFS为4个月，而未缓解的患者（SD）的中位PFS仅为1.5个月（图3）。图 3 无进展疾病生存与 CAR-T 细胞治疗后疾病缓解状态的关系对于19例患者采用不同CAR-T细胞治疗方式获得缓解的患者，单靶与双靶序贯输注在复发率方面目前尚未发现显著差异，但是可以初步观察到双靶序贯输注预防复发的趋势（图4）。

对于19例患者采用不同CAR-T细胞治疗方式获得缓解的患者，单靶与双靶序贯输注在复发率方面目前尚未发现显著差异，但是可以初步观察到双靶序贯输注预防复发的趋势（图4）。
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本文编号：2851051