Periostin蛋白在乳腺癌细胞集体性侵袭中的功能

发布时间：2020-10-29 08:10

　　 肿瘤的侵袭和转移是恶性肿瘤的标志,除了向远端靶器官的转移,也包括向周围组织和淋巴结的侵袭和转移。除了单个细胞的迁移之外,目前发现还存在部分细胞紧密连接作为一个集体进行侵袭和转移,即集体性侵袭(Collective invasion)。我们采用体外三维培养的方式证明了 Periostin蛋白可以传递基质硬度增强的机械信号给肿瘤细胞,通过与细胞表面整合素受体αvβ3和αvβ5结合,引起下游FAK/ERK/Cdc42/Rac1信号通路激活,通过调控细胞骨架的重排促进乳腺癌细胞的集体性侵袭。在此过程中,Periostin蛋白的分泌受到基质硬度的调控,同时Periostin也可通过影响胶原交联和细胞外基质重塑过程来增强组织硬度。
【学位单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R737.9
【部分图文】：

＞?／?－、．??前目??肿瘤细胞运动速度非常快（约４ｎｍ／ｍｉｎ），这种细胞运动的分子机制和白细胞??及网柄菌相似［１３］。体外实验证明Ｒｈｏ和ＲＯＣＫ信号在变形虫样细胞运动过程??也起到重要调控作用，细胞表面趋化因子受体的激活可引起肌动球蛋白聚合从??形成伪足，ＰＴＥＮ对于ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３的去磷酸化作用可以调控网柄菌属的运??方向，但是在变形虫样肿瘤细胞运动过程中的作用还不清楚［１４］。采用变形虫??移动方式的肿瘤细胞通常被发现在白血病、淋巴瘤以及小细胞肺癌病人中。此??式通常不产生水解ＥＣＭ的蛋白酶，细胞适应基质形状从其缝隙挤过。??

３．１硬度能够促进体外三维培养条件下乳腺癌细胞的集体性侵袭??从ＭＭＴＶ－ＰｙＭＴ小鼠中分离的Ｑｒｇａｎｏｉｄｓ在体外条件下进行三维培养，并人??为加上模拟基质硬度的丙炼酸胺凝胶（图３．１?Ａ），结果显示硬度对于Ｏｒｇａｎｏｉｄｓ??中的细胞向周围胶原中浸润具有促进作用（图３．１?Ｂ），在倒置相差显微镜下，??我们统计了不同硬度培养条件下在４２小时后Ｏｒｇａｎｏｉｄｓ产生前导细胞和Ｓｔｒａｎｄｓ??的数量，也证实了硬度对于细胞运动的促进作用。??Ａ?Ｂ?Ｃ??ＭＭＴＶ－ＰｙＭＴ?ｔｕｍｏｕｒ?ｏｒｇａｎｏｉｄｓ?ｉｎ?３Ｄ?ｃｕｌｔｕｒｅ?Ｓｏｆｔ?Ｓｔｉｆｆ?〇）??４２ｈ?．?ｍｍｍ?ｒ］??ｙ?—?ｉ５．?ｉ?ｒ＇ｌＸ??〇ｏ?〇〇〇?Ｔｕｍｏｕｒ?ｏｒｇａｎｏｉｄｓ?（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ?ｔｕｍｏｒ?ｃｅｌｌｓ?Ｉｆ?ｒＨ?Ｌ＿Ｊ?运?Ｕ—｜?Ｌ＿Ｊ??°?．？二?＿?ａｎｄ?ｓｔｒｏｍａｌ?ｃｅｌｌｓ，?ｅ．ｇ?ＣＡＦｓ）???｛???－ｇ?０－Ｔ?■■十?＞?°￣ｉ??Ｓｔｉｆｆｒ＾ｓｓ?ｓｕｂｓｔｒａｔｕｎｒ．?（ＰＡ?ｑｅｌｓ）?Ｓｏｆｔ?Ｓｔｉｆｆ?ｈ＿?Ｓｏｆｔ?Ｓｔｉｆｆ??Ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ?ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ?（ＰＡ?ｇｅｌｓ）?ｙ?＇?〇?ＰＡ?ｇｅｌ?％?ＰＡ?ｇｅｌ??％??图３．１体外三维培养条件下，硬度对乳腺癌细胞集体性侵袭具有促进作用??（Ａ）体外三维培养的模式阁：（Ｂ）和（Ｃ）对于培养４２小时的Ｏｒｇａｎｏｉｄｓ进行拍照和统??计分析

结果与分析??图３．２体外三维培养条件下，硬度促进乳腺癌类器官中肌动蛋白收缩力产生??（Ａ）不同硬度条件下Ｏｒｇａｎｏｉｄｓ培养２８?ｈ，对其进行免疫炎光Ｐｈａｌｌｏｉｄｉｎ染色；（Ｂ）向??基质浸润的Ｓｔｒａｎｄｓ角度的大小反映细胞内部牵引力的图解，细胞产生的牵引力越人，侵袭??角度越小；（Ｃ）对ｆＡ图中类器官的侵袭角度进行统计分析，＊＊＊＊代表Ｐ＜０．０００１；统计??方法采用?Ｕｎｐａｉｒｅｄ?ｔ－ｔｅｓｔ。??３．２硬度对乳腺癌集体性侵袭的调控依赖于ＦＡＫ、ＥＲＫ以及小??ＧＴＰａｓｅｓ??在硬度条件卜培养４２小时的Ｏｒｇａｎｏｉｄｓ，与相对较软的条件相比，其Ｐａｘｘｉｌｉｎ、??ｐ－ＦＡＫ、Ｖｉｎｃｕｌｉｎ、Ｐ－ＥＲＭ、ＭＬＣ这些黏着斑及细胞骨架相关蛋白的表达量在??细胞侵袭的Ｓｔｒａｎｄｓ前端明显升高，证明了硬度在乳腺癌细胞浸润过程中通过调??控细胞内一系列与细胞黏附和细胞骨架重组相关蛋白来促进这？过程（图３．３??Ａ）。抑制黏着斑形成的主要蛋白ＦＡＫ后，细胞浸润过程被明显抑制（图３．３?Ｂ），??Ｌｅａｄｅｒ?ｃｅｌｌｓ和Ｓｔｒａｎｄｓ的统计分析也显示出类似的结果，Ｓｔｒａｎｄｓ侵袭角度也明显??减小（图３．３Ｃ
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本文编号：2860621