血管内皮细胞YAP1缺失通过外泌体促进肝癌细胞侵袭转移的机制研究
发布时间：2021-03-23 22:07
目的:肝癌是世界范围内最常见的消化系统恶性肿瘤之一,肝癌的发生率与死亡率常年居高不下。在我国,肝癌年死亡率仅次于胃癌和肺癌。肝癌发病隐匿,早期症状不明显,70%的肝癌患者在确诊时已经失去手术机会,仅能接受保守治疗。因此,探讨肝癌发生发展的机制以及行之有效的治疗手段,是改善肝癌治疗现状的关键。肿瘤血管生成,是肿瘤重要的特征之一,在肿瘤细胞的快速增殖以及向远处转移过程中发挥着重要的作用,肿瘤血管在肿瘤进展过程中的重要作用,使得抗肿瘤血管生成治疗成为目前治疗肿瘤的有效方法。近年来,以肿瘤血管生成为治疗靶点的药物在肿瘤治疗中取得了长足的进展。伴随抗肿瘤血管生成治疗在临床中的应用,越来越多的研究发现抗肿瘤血管生成在肝癌治疗中取得了良好的治疗效果。但是仍有部分患者不能在抗肿瘤血管生成治疗中获益。更有一部分患者在早期抗肿瘤血管治疗中获得显著效果,但是随着治疗时间的延长,反而出现了肿瘤向远处转移的现象,因此需要更多更有效的治疗靶点提高抗肿瘤血管生成治疗在肝癌中的治疗效果。Hippo信号转导通路是近年来发现的高度保守的信号通路,能够通过其核心转录调控因子Yes-associated protein 1（...
【文章来源】：中国医科大学辽宁省
【文章页数】：89 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
YAP1表达与血管生成相关因子在肝癌组织中的表达水平呈显著正相关
中国医科大学博士学位论文12图3.2TCGA数据库中YAP1表达与血管生成相关因子在肝癌组织中的表达水平呈显著正相关进一步运用生物信息学分析手段对TCGA数据库中的肝癌患者进行分析，我们发现YAP1基因与血管生成的多个过程都密切相关（图3.3）。为了进一步确认我们数据的结果，我们还分析了GEO数据库中GSE73396与GSE35004两组数据。我们的的结果进一步证实肝癌细胞中YAP1基因的缺失与血管生成密切相关。这些结果证实了YAP1基因在肝癌血管生成调控过程中发挥了重要的调控作用。这一结果也为我们研究以YAP1为靶点的抗血管治疗奠定了基矗
中国医科大学博士学位论文16A:（上）维替泊芬抑制血管内皮细胞中YAP1的表达；（下）内皮细胞转染YAP1siRNA敲低YAP1的表达。B：维替泊芬抑制内皮细胞增殖；C：维替泊芬抑制内皮细胞迁移与成管；D：转染siYAP1抑制内皮细胞增殖；E：转染siYAP1抑制内皮细胞迁移与成管。#:nosignificance;#P>0.05,*P<0.05,**P<0.01.我们还通过裸鼠动物模型在体内验证了维替泊芬对肝癌的治疗作用以及对肝癌血管生成的影响。我们动物实验结果证实，肝癌成瘤后给与维替泊芬治疗，肝癌体积显著减小，提示维替泊芬对肝癌细胞有明确的治疗作用。同时，我们通过检测CD31的表达明确维替泊芬对血管生成的影响，结果证实实给与维替泊芬后肝癌组织中CD31的表达降低，提示维替泊芬能够抑制肝癌血管生成（图3.5）。图3.5YAP1抑制裸鼠体内肝癌增殖A:裸鼠成瘤后给与维替泊芬治疗干预，显著抑制肝癌体内生长；B：免疫组化检测维替泊芬治疗后肝癌组织中CD31与YAP1的表达。经维替泊芬治疗后肝癌CD31表达降低，提示抑制血管生成，YAP1表达减少，提示维替泊芬药物有效抑制了YAP1的表达。**P<0.05为了进一步明确YAP1在血管生成中的作用，我们还进一步在血管内皮细胞中通过转染YAP5SA活化YAP1，进一步检测YAP1对血管内皮细胞的影响。我们的结果证实，转染YAP5SA后，血管内皮细胞增殖活力显著增加，同时Transwell实验也证实转染YAP5SA后内皮细胞的迁移能力增加，tubeformation实验结果进一步证实YAP1活化后内皮细胞成管能力同样增强（图3.6）。
【参考文献】：
期刊论文
[1]长链非编码RNA MALAT1与肿瘤性疾病相关性的研究进展[J]. 茆艳,周国平. 现代肿瘤医学. 2020(05)
本文编号：3096503
【文章来源】：中国医科大学辽宁省
【文章页数】：89 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
YAP1表达与血管生成相关因子在肝癌组织中的表达水平呈显著正相关
中国医科大学博士学位论文12图3.2TCGA数据库中YAP1表达与血管生成相关因子在肝癌组织中的表达水平呈显著正相关进一步运用生物信息学分析手段对TCGA数据库中的肝癌患者进行分析，我们发现YAP1基因与血管生成的多个过程都密切相关（图3.3）。为了进一步确认我们数据的结果，我们还分析了GEO数据库中GSE73396与GSE35004两组数据。我们的的结果进一步证实肝癌细胞中YAP1基因的缺失与血管生成密切相关。这些结果证实了YAP1基因在肝癌血管生成调控过程中发挥了重要的调控作用。这一结果也为我们研究以YAP1为靶点的抗血管治疗奠定了基矗
中国医科大学博士学位论文16A:（上）维替泊芬抑制血管内皮细胞中YAP1的表达；（下）内皮细胞转染YAP1siRNA敲低YAP1的表达。B：维替泊芬抑制内皮细胞增殖；C：维替泊芬抑制内皮细胞迁移与成管；D：转染siYAP1抑制内皮细胞增殖；E：转染siYAP1抑制内皮细胞迁移与成管。#:nosignificance;#P>0.05,*P<0.05,**P<0.01.我们还通过裸鼠动物模型在体内验证了维替泊芬对肝癌的治疗作用以及对肝癌血管生成的影响。我们动物实验结果证实，肝癌成瘤后给与维替泊芬治疗，肝癌体积显著减小，提示维替泊芬对肝癌细胞有明确的治疗作用。同时，我们通过检测CD31的表达明确维替泊芬对血管生成的影响，结果证实实给与维替泊芬后肝癌组织中CD31的表达降低，提示维替泊芬能够抑制肝癌血管生成（图3.5）。图3.5YAP1抑制裸鼠体内肝癌增殖A:裸鼠成瘤后给与维替泊芬治疗干预，显著抑制肝癌体内生长；B：免疫组化检测维替泊芬治疗后肝癌组织中CD31与YAP1的表达。经维替泊芬治疗后肝癌CD31表达降低，提示抑制血管生成，YAP1表达减少，提示维替泊芬药物有效抑制了YAP1的表达。**P<0.05为了进一步明确YAP1在血管生成中的作用，我们还进一步在血管内皮细胞中通过转染YAP5SA活化YAP1，进一步检测YAP1对血管内皮细胞的影响。我们的结果证实，转染YAP5SA后，血管内皮细胞增殖活力显著增加，同时Transwell实验也证实转染YAP5SA后内皮细胞的迁移能力增加，tubeformation实验结果进一步证实YAP1活化后内皮细胞成管能力同样增强（图3.6）。
【参考文献】：
期刊论文
[1]长链非编码RNA MALAT1与肿瘤性疾病相关性的研究进展[J]. 茆艳,周国平. 现代肿瘤医学. 2020(05)
本文编号：3096503
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