吗啡-3-葡糖苷酸通过Toll样受体4促进非小细胞肺癌免疫逃逸的机制研究

发布时间：2022-01-08 10:27

　　在全球范围内,恶性肿瘤已经成为致死率最高的疾病。炎症是导致肿瘤发生和进展确切的因素之一,约20%的癌症源于慢性感染刺激。Toll样受体4（Toll like receptor 4,TLR4）属于模式识别受体（Pattern recognition receptors,PRRs）,参与机体的免疫调控和炎症反应。研究表明多种肿瘤组织及肿瘤细胞系高表达TLR4且与其免疫逃逸密切相关。中晚期癌症患者镇痛多依赖吗啡,但研究表明吗啡的需求量和患者预后呈负相关。吗啡体内主要代谢产物吗啡-3-葡糖苷酸（Morphine-3-glucuronide,M3G）可激活神经系统TLR4,促进细胞因子释放参与吗啡耐受。但M3G与肿瘤细胞表达TLR4相互作用及对肿瘤生物学行为影响尚无报道。本课题拟探索吗啡主要代谢产物M3G与非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）表达TLR4相互作用对肿瘤生物学尤其是免疫逃逸的影响,旨在从肿瘤免疫微环境角度阐述肿瘤患者应用吗啡预后不良的机制,从而为优化癌痛治疗提供依据。为此,本课题首先开展临床病例回顾性研究。选取126例接受肺癌根治术及吗啡... 

【文章来源】：天津医科大学天津市 211工程院校

【文章页数】：124 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

TLR4信号通路示意图

天津医科大学博士学位论文[25]。由于长期应用吗啡后 M3G 为患者血液中最主要的存在作用相关，M3G 在吗啡引起的促进肿瘤进展中所扮演的角过对吗啡镇痛耐药性及依赖性研究发现，吗啡可非立体选择面 TLR4 结合并激活 TLR4 通路，促进促炎细胞因子释放，疼痛并抵消阿片类药物的镇痛作用[29-30]。进一步通过对 TLMyeloid differentiation protein 2，MD2）复合物中 MD2 X-r算机模拟显示，吗啡可与 MD2 中 LPS 的结合区域特异性结-MD2 复合物齐聚，激活下游信号通路[31]。值得注意的是，要代谢产物 M3G 也可与神经系统 TLR4-MD2 复合物结合作用强于吗啡，而M6G则无TLR4结合作用。M3G激活TLR 及 IL-6 等炎症因子释放，从而拮抗吗啡的镇痛作用，且该所阻断[32-33]。

组织TLR4表达与血清sTLR4水平相关性分析采用Spearman’s相关 DFS 的计算通过 Kaplan-Meier 生存分析伴随 log-rank 检验。多因因素预测采用 Cox 比例风险模型。P<0.05 认为差异具有统计学意义 结果1 MOR 表达与患者预后关系HC 结果显示吗啡经典受体 MOR 在肺癌组织中主要表达于肿瘤细胞膜。典型 MOR 免疫着色见面图 1.1，其中 1-4 分别显示阴性表弱阳性表达（+，1 分）；中等阳性表达（++，2 分）；强阳性表达（进一步将 0 分及 1 分定义为低表达，2 分及 3 分定义为高表达lan-Meier 生存分析结果显示，MOR 表达水平与 NSCLC 患者术后 O显著相关性（P=0.920 及 P=0.751）。提示 MOR 在吗啡镇痛不良预显。

【参考文献】：
期刊论文
[1]运用抗PD-L1抗体治疗晚期癌症患者的安全性与疗效评价[J]. 姜孝新,Julie R.Brahmer,Scott S.Tykodi,Laura Q.M.Chow.  肿瘤药学. 2012(03)



本文编号：3576390