组蛋白甲基化转移酶KMT2D缺失介导前列腺癌氧化DNA损伤的作用和机制研究

发布时间：2022-01-11 05:54

　　前列腺癌是世界男性发病率第二的恶性肿瘤,严重威胁老年男性的健康。前列腺癌具有很强的肿瘤异质性,不同地区、不同种族的患者在发病率、预后和治疗后应答等均存在较大的差异。然而,目前针对前列腺癌的基因测序及临床相关分析多集中在欧美人群,缺少亚洲人群的数据。此外,针对测序发现的基因异常,多缺乏后续的生物学验证,对于前列腺癌的致病和进展机制的认知仍不够全面。组蛋白甲基化转移酶KMT2D负责催化形成H3K4me1,激活增强子,调控下游基因表达。我们前期研究证实,KMT2D在前列腺癌中能够通过调控LIFR及KLF4基因表达,激活PI3K/AKT、EMT通路,促进肿瘤的生长及转移。然而,作为表观遗传学修饰酶,KMT2D可能同时通过多种机制参与前列腺癌的发生及进展过程,因此仍需要更全面的研究KMT2D在前列腺癌中的作用机制。1.中国人群前列腺癌患者基因改变特征分析本章研究中,我们联合靶向基因测序和实时荧光定量PCR（qRT-PCR）,同时对中国人群前列腺癌病例样本的基因突变、基因拷贝数改变、基因转录异常三个层面进行分析,明确中国人群前列腺癌基因改变特征,并考察异常基因改变与临床病理参数的相关性。结果表明,... 

【文章来源】：南方医科大学广东省

【文章页数】：130 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１．２?Ｉｏｎ?Ｔｏｒｒｅｎｔ?Ｐｒｏｔｏｎ基因测序仪试剂区??

日４?ｔ＿?一??ｒｍ?Ｈ■＾ＷＴＴＴＢａ＾＾Ｂ?ｉ?ｉ?ｉ?■?Ｊｉ?ＨｉｊＩｌｌｉＨｐＢＱｌｌＨｃＤｃｚｏ??ｌｓ＾ｘ?；＾＾ｂ３ＥＥ＾ｂＥ＾Ｂｉ＾??Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｏａｌ?ｍｏｄｕｌｅｓ?＿?＿??Ｌｏｇ，?Ｇｅｎｅ?Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ??■?ＡＲ?ｓｉｇｎａｌｉｎｇ?ｐａｔｈｗａｙ?Ｑ?Ｓｕｂｔｙｐｅ?＇??■?Ｃｅｌｌ?ｃｙｃｌｅ?ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ?ｇｅｎｅｓ?■?ＰＣａ?ｍａｉｎ?ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ?０?５?１０?１５??图２．３?４３例前列腺癌测序样本基因表达谱??Ｆｉｇｕｒｅ?２．３?Ｇｅｎｅ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ?ｏｆ?４３?ＰＣａ?ｓａｍｐｌｅｓ??结合基因表达和基因突变数据，可以协助我们对检测样本进行分子分型。??其中融合基因ＴＭＰＲＳＳ２：?ＥＲＧ在９例样本中平均表达较其他３４例样本高７０??倍，提示这些患者为ＴＭＰＲＳＳ２：?ＥＲＧ融合基因阳性。同时，ＳＰＯＰ突变在ＰＲ１１０、??ＰＲ１１２和ＰＲ２０３中被发现，与文献一致，这些患者均为ＥＴＳ家族融合基因阴性，??但ＰＲ２０３患者ＳＰＩＮＫ１存在过表达，该患者可能同时存在两种前列腺癌分子亚??型。??ＡＲ信号通路下游基因能够反映肿瘤组织ＡＲ轴的活跃程度。我们研宄发??现，ＡＲ轴在所检测的４３例未经内分泌治疗的前列腺癌患者中活跃程度不一。??ＡＲ轴活性可能有助于预测患者对内分泌治疗的疗效，我们发现２例患者的ＡＲ??轴活性显著低于其他检测的样本，可能会较早出现对内分泌治疗的抵抗，需要??在患者接受内分泌治疗后重点关注。??细胞周期进展基因能够用来评估疾病进展风险［８６］，这里我

?博士学位论文???我们同时也分析ＮＣＣＮ和ＥＡＵ风险分级对中国人群前列腺癌患者疾病进展??风险预测的准确性，结果发现，高ＮＣＣＮ和ＥＡＵ分级患者预后显著差于低分??级患者（ＮＣＣＮ，尸＝?０．００１１；?ＥＡＵ，户＝０．０００３９；图２．４．２），说明二者对中国??人群前列腺癌患者的适用性。??Ａ?Ｂ??ＮＣＣＮ?ｒｉｓｋ?ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ?ＥＡＵ?ｒｉｓｋ?ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ??ｉｌ?ｉ?ｉ?＇１??５０７５?ｕ?ｉ?ｓ?ｎ?ｉ??爸???！?Ｌ?１????ｉ?〇？?Ｌ，１）?§０５０?ｈ?１???ｇ５?０２５．?Ｓ５?〇２５??左?ｐ?＝?０．００１１?Ｑ：?ｐ?＝?０．０００３９??ｏ．ｏｏ?〇〇〇??〇?２０?４０?６０?８０?０?２０?４０?６０?８０??Ｔｉｍｅ?（ｍｏｎｔｈｓ）?Ｔｉｍｅ?（ｍｏｎｔｈｓ）??３?３?３?１?０?＼?３?３?３?１?０??：Ｖ?Ｖ?Ｖ?１?Ｘ?？?１２?１１?１１?４?０??Ｈｉｇｈ－?１５?１３?８?４?Ｑ?Ｈ＾ｎ－ｎｓｋ＇?１５?１３?９?５?０??＼＼?＼?ｌ?ｌ?ｌ?Ｉ？?＾?＾?＾?ｇ??〇?２０?４０?６０?８０?０?２０?４０?６０?８０??图２．４．２?ＮＣＣＮ?（Ａ）和ＥＡＵ?（Ｂ）风险分级生存分析??Ｆｉｇｕｒｅ?２．４．２?Ｔｈｅ?ｓｕｒｖｉｖａｌ?ａｎａｌｙｓｉｓ?ｏｆ?ｔｈｅ?ＮＣＣＮ?（Ａ）?ａｎｄ?ＥＡＵ?（Ｂ）?ｒｉｓｋ?ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ??２．５前列腺癌中ＫＭＴ２

【参考文献】：
期刊论文
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本文编号：3582221