结直肠癌微环境中巨噬细胞IRE1α/XBP1信号通路的作用及机制研究

发布时间：2022-01-25 11:58

　　免疫微环境与结直肠癌发生发展及治疗效果密切相关。目前针对结直肠癌的免疫治疗研究遇到瓶颈,寻找新的靶点具有重要意义。肠道微环境中巨噬细胞含量丰富,在肿瘤微环境中经驯化后,发挥促瘤功能。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,TAM）是肿瘤微环境中的主要细胞成分,TAM通过分泌生长因子和基质金属蛋白酶、提高血管的生成能力等促进肿瘤生长。因此,靶向TAM治疗可能加强肿瘤的治疗效果。本课题预实验结果提示结直肠肿瘤微环境的改变诱发巨噬细胞的内质网应激反应,内质网的功能与各种疾病都有关系,其中包括癌症。激活IRE1α/XBP1信号通路,是巨噬细胞发挥促进肿瘤发展的重要原因。因此,本课题选择巨噬细胞为研究对象,在细胞水平,动物模型和人体标本研究巨噬细胞IRE1α/XBP1信号通路与结直肠癌发生、发展、转移的相关性,并通过靶向巨噬细胞IRE1α/XBP1信号通路来改变巨噬细胞的功能,使得其从促瘤方向向抑瘤方向转化。我们的实验结果发现,在结直肠癌患者、AOM-DSS小鼠模型和小鼠负瘤模型等肿瘤组织中有大量巨噬细胞的浸润,且浸润的巨噬细胞都存在XBP1的激活,XBP1作... 

【文章来源】：北京协和医学院北京市 211工程院校 985工程院校

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【学位级别】：博士

【部分图文】：

图３?ＣＥＬ治疗抑制ＡＯＭ－ＤＳＳ小鼠结直肠癌的进展??（Ａ）?ＣＥＬ剔除巨噬细胞治疗ＡＯＭ－ＤＳＳ结直肠癌小鼠流程图；（Ｂ）?ＷＴ、Ｃｏｎｔｒｏｌ组??（ＡＯＭ－ＤＳＳ）组和ＣＥＬ治疗组小鼠的结肠组织；（Ｃ）?ＣＥＬ治疗小鼠结肠癌?

我们对结直肠癌ＧＳＥ数据库１７５３６和１４３３３进行分析，分别得出结果，ＴＡＭ的??ｍａｒｋｅｒ分子ＣＤ１６３和ＣＤ２０６高表达时患者预后较差、生存期短，而低表达的患者??预后较好、生存期较长（图４），?ＣＤ１６３和ＣＤ２０６在代表着促瘤极性的ＴＡＭ高表??达，因此在肿瘤组织中ＣＤ１６３和ＣＤ２０６高表达提示促瘤巨噬细胞浸润的多，其高??表达患者预后较差

图５?ＸＢＰｌ在ＴＡＭ中活化剪切??


本文编号：3608496