ATP-柠檬酸裂解酶对肝癌生物学功能的影响及机制研究
发布时间：2022-02-18 18:24
研究背景和目的肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其发病率位居恶性肿瘤第六位,死亡率位居恶性肿瘤第四位。肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）（占75%-85%）和肝内胆管癌（占10%-15%）是原发性肝癌最主要类型。手术切除、肝移植或原位消融等治疗对早期HCC患者有效,但由于肝癌的高复发率,病人五年生存率很低。对于进展期病人,现有靶向治疗药物的疗效也非常有限。因此,进一步深入探索肝癌的发生、发展机制,对优化肝癌预防和治疗策略、减少肝癌死亡率具有重要意义。不同于大多数正常组织和细胞主要依赖于外源摄入脂质来满足需求,肿瘤细胞则偏好于从头脂肪酸合成,这种代谢重编程作为肿瘤的特征之一,越来越受到重视。脂肪酸合成代谢在体外肿瘤细胞增殖和存活中的重要意义已经多次被证明,但在体内复杂的微环境尤其是代谢环境下是否有同样的意义仍待继续研究。伴随肿瘤中加强的从头脂肪酸合成的是一系列脂肪酸合成代谢的酶在肿瘤中的表达升高,比如脂肪酸合酶（fatty acid synthase,FASN）、乙酰Co A羧化酶（acetyl-Co A carboxylase,ACC）和ATP-柠檬...
【文章来源】：中国人民解放军海军军医大学上海市211工程院校
【文章页数】：98 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
HCCDB数据库中人HCC样本癌组织ACLY mRNA表达显著高于癌旁正常组织。(A)HCCDB-15中49例癌和对应癌旁组织(p<0.0001);(B)HCCDB-18中177例癌和对应癌旁组织(p<0.0001)。
为进一步实验验证ACLY在人HCC组织中的表达情况,我们收集并分别用qRT-PCR和Western blot方法检测了27对和16对新鲜冰冻人HCC癌和癌旁正常组织中ACLY的mRNA和蛋白表达情况。结果显示,与相应癌旁组织相比,ACLY在HCC癌组织中mRNA(图1.2A)和蛋白(图1.2B)表达水平均明显升高。随后,我们扩大样本量进一步验证了蛋白表达水平的差异,我们收集临床组织样本制作了组织芯片,包含HCC癌组织和癌旁组织,用免疫组化方法进一步检测了组织芯片中100例癌和对应癌旁正常组织中ACLY蛋白表达水平,结果发现,癌旁组织中ACLY高表达样本占66%,低表达占34%,癌组织ACLY高表达占88%,低表达占12%,ACLY在HCC癌组织蛋白水平显著高于癌旁(P<0.001)。综合以上结果,ACLY在HCC癌组织m RNA和蛋白表达均显著高于癌旁,提示ACLY表达与HCC相关,ACLY可能具有促进HCC发生发展的作用。二、ACLY表达水平与HCC患者预后及疾病进展情况的相关分析
进一步,我们分析了HCCDB-18样本中癌组织ACLY的mRNA表达水平与HCC进展程度的相关性。尽管肝癌的临床分期存在多种不同标准,但目前国际上最广泛认可的还是原发肿瘤-区域淋巴结-远处转移(Tumor-node-metastasis,TNM)分期系统。TNM分期是判断病情进展情况、指导治疗和评估预后的重要标准。该分期包括三部分:原发肿瘤、区域淋巴结侵犯和远处转移。远处转移是导致肝癌术后复发和影响患者总生存期的重要因素,是肝癌的主要致死原因之一。而肝癌的远处转移主要通过肝内门静脉系统和肝静脉系统播散,前面我们对HCC患者总生存期的单因素回归分析结果(表1)也证明了这一点。因此,TNM分期和门静脉侵犯(Portal vein invasion,PVI)情况对于衡量HCC进展程度具有重要意义,并且,PVI是评估肝癌转移的最重要指标之一。故而,我们比较了HCCDB-18数据集中HCC癌组织ACLY mRNA低表达组和高表达组的TNM分期和门静脉侵犯情况。结果显示:在ACLY低表达组,患者TNM分期I、II、III、IV期比例依次为:19.2%、54.6%、22.2%、4.0%,而在ACLY高表达组,此比例依次为:13.5%、40.4%、35.6%、10.6%,可见,ACLY高表达组早(I、II)期患者比例锐减,而晚期(III、IV)患者比例明显增加(P<0.5)(图2C),提示ACLY高表达与更高的TNM分期相关。而对门静脉侵犯情况分析结果显示,在ACLY低表达和高表达HCC患者中,门静脉侵犯发生率分别为13.1%和34.6%,ACLY高表达患者门静脉侵犯率显著增高(P<0.001)(图2D),提示ACLY表达与HCC门静脉侵犯相关。以上结果显示,ACLY与HCC进展程度密切相关,ACLY表达升高可能影响HCC进展和转移。三、ACLY在肝癌起始细胞中表达及对其调控
【参考文献】：
期刊论文
[1]Serrated pathway:Alternative route to colorectal cancer[J]. rpád V Patai,Béla Molnár,Zsolt Tulassay,Ferenc Sipos. World Journal of Gastroenterology. 2013(05)
本文编号：3631328
【文章来源】：中国人民解放军海军军医大学上海市211工程院校
【文章页数】：98 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
HCCDB数据库中人HCC样本癌组织ACLY mRNA表达显著高于癌旁正常组织。(A)HCCDB-15中49例癌和对应癌旁组织(p<0.0001);(B)HCCDB-18中177例癌和对应癌旁组织(p<0.0001)。
为进一步实验验证ACLY在人HCC组织中的表达情况,我们收集并分别用qRT-PCR和Western blot方法检测了27对和16对新鲜冰冻人HCC癌和癌旁正常组织中ACLY的mRNA和蛋白表达情况。结果显示,与相应癌旁组织相比,ACLY在HCC癌组织中mRNA(图1.2A)和蛋白(图1.2B)表达水平均明显升高。随后,我们扩大样本量进一步验证了蛋白表达水平的差异,我们收集临床组织样本制作了组织芯片,包含HCC癌组织和癌旁组织,用免疫组化方法进一步检测了组织芯片中100例癌和对应癌旁正常组织中ACLY蛋白表达水平,结果发现,癌旁组织中ACLY高表达样本占66%,低表达占34%,癌组织ACLY高表达占88%,低表达占12%,ACLY在HCC癌组织蛋白水平显著高于癌旁(P<0.001)。综合以上结果,ACLY在HCC癌组织m RNA和蛋白表达均显著高于癌旁,提示ACLY表达与HCC相关,ACLY可能具有促进HCC发生发展的作用。二、ACLY表达水平与HCC患者预后及疾病进展情况的相关分析
进一步,我们分析了HCCDB-18样本中癌组织ACLY的mRNA表达水平与HCC进展程度的相关性。尽管肝癌的临床分期存在多种不同标准,但目前国际上最广泛认可的还是原发肿瘤-区域淋巴结-远处转移(Tumor-node-metastasis,TNM)分期系统。TNM分期是判断病情进展情况、指导治疗和评估预后的重要标准。该分期包括三部分:原发肿瘤、区域淋巴结侵犯和远处转移。远处转移是导致肝癌术后复发和影响患者总生存期的重要因素,是肝癌的主要致死原因之一。而肝癌的远处转移主要通过肝内门静脉系统和肝静脉系统播散,前面我们对HCC患者总生存期的单因素回归分析结果(表1)也证明了这一点。因此,TNM分期和门静脉侵犯(Portal vein invasion,PVI)情况对于衡量HCC进展程度具有重要意义,并且,PVI是评估肝癌转移的最重要指标之一。故而,我们比较了HCCDB-18数据集中HCC癌组织ACLY mRNA低表达组和高表达组的TNM分期和门静脉侵犯情况。结果显示:在ACLY低表达组,患者TNM分期I、II、III、IV期比例依次为:19.2%、54.6%、22.2%、4.0%,而在ACLY高表达组,此比例依次为:13.5%、40.4%、35.6%、10.6%,可见,ACLY高表达组早(I、II)期患者比例锐减,而晚期(III、IV)患者比例明显增加(P<0.5)(图2C),提示ACLY高表达与更高的TNM分期相关。而对门静脉侵犯情况分析结果显示,在ACLY低表达和高表达HCC患者中,门静脉侵犯发生率分别为13.1%和34.6%,ACLY高表达患者门静脉侵犯率显著增高(P<0.001)(图2D),提示ACLY表达与HCC门静脉侵犯相关。以上结果显示,ACLY与HCC进展程度密切相关,ACLY表达升高可能影响HCC进展和转移。三、ACLY在肝癌起始细胞中表达及对其调控
【参考文献】：
期刊论文
[1]Serrated pathway:Alternative route to colorectal cancer[J]. rpád V Patai,Béla Molnár,Zsolt Tulassay,Ferenc Sipos. World Journal of Gastroenterology. 2013(05)
本文编号：3631328
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