PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂的发现

发布时间：2022-08-07 23:58

　　近年来,在肿瘤治疗领域,人们越来越多地致力于利用自身免疫系统来抵御肿瘤,这种通过调动机体免疫系统,抑制和杀伤肿瘤细胞的方法称为肿瘤免疫治疗。肿瘤免疫治疗是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向,其中包括细胞免疫疗法、肿瘤疫苗,以及免疫检查点抑制剂等研究热点,并已取得了很多具有应用前景的研究成果。免疫检查点是指免疫系统中存在的一些抑制性信号通路。机体在正常情况下,免疫检查点可以通过调节自身免疫反应的强度来维持免疫耐受,然而,机体在受到肿瘤侵袭时,免疫检查点的激活可抑制自身免疫,有利于肿瘤细胞的生长和逃逸。目前,已批准上市两个免疫检查点——CTLA-4和PD-1——的靶向药物。程序性死亡受体-1（programmed death-1,PD-1）是一种诱导表达于活化的T细胞、B细胞和NK细胞等表面的共刺激分子,两个天然配体分别为PD-L1和PD-L2,表达于肿瘤细胞和抗原递呈细胞。激活PD-1/PD-L通路对已活化的T细胞有反向调控作用,降低T细胞活性,甚至诱导其凋亡。反之,阻断PD-1/PD-L通路可以增强T细胞活性以达到肿瘤免疫治疗的效果。因此,研究PD-1/PD-L信号通路调节T细胞活性... 

【文章页数】：146 页

【学位级别】：博士

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中文摘要
Abstract
第1章 前言
    1.1 肿瘤的发生与肿瘤免疫逃逸
        1.1.1 肿瘤的概念
        1.1.2 肿瘤免疫逃逸与肿瘤的发生
        1.1.3 肿瘤微环境
    1.2 肿瘤的免疫治疗
        1.2.1 肿瘤免疫治疗概述
        1.2.2 肿瘤免疫治疗分类
    1.3 免疫检查点——PD-1/PD-L通路
        1.3.1 PD-1/PD-L通路概述
        1.3.2 PD-1/PD-L通路与其他多种疾病发生、发展密切相关
        1.3.3 PD-1/PD-L抑制剂研究进展
        1.3.4 PD-1/PD-L1抑制剂的发展存在的问题与机遇
    1.4 本论文的选题
第2章 以鼠源PD-1/PD-L1复合晶体为模型小分子抑制剂的发现
    2.1 论述以鼠源PD-1 为靶的活性小分子的发现
        2.1.1 计算机辅助药物设计
        2.1.2 生物评价方法
        2.1.3 str149系列化合物的设计合成与活性评价
    2.2 实验方法
        2.2.1 GOLD及SYBYL对接方法、DS结合自由能计算
        2.2.2 生物活性评价模型ELISA的实验方法
        2.2.3 生物活性评价模型HTRF的实验方法
        2.2.4 str149系列13个化合物的合成方法
        2.2.5 H-NMR分析PD-1 与化合物相互作用的实验方法
    2.3 本章小结
第3章 以人源PD-1/PD-L1复合晶体为模型的小分子抑制剂的发现
    3.1 人源PD-1/PD-L1复合晶体结构分析
        3.1.1 hPD-1/hPD-L1与m PD-1/hPD-L1的相同点
        3.1.2 hPD-1/hPD-L1与m PD-1/hPD-L1的不同点
        3.1.3 人源PD-1 作为小分子抑制剂设计靶点的结构特点
        3.1.4 PD-1/PD-L1作为计算机辅助小分子抑制剂设计靶点的困难
    3.2 以人源PD-1 晶体结构为靶的分子对接
        3.2.1 SYBYL软件对接
        3.2.2 GOLD软件对接
        3.2.3 对接及活性结果分析
    3.3 模拟PD-L1的五肽抑制剂
        3.3.1 五肽片段的设计
        3.3.2 五肽片段生物活性评价与讨论
    3.4 本章小结
第4章 以PD-L1与小分子共晶结构为模型小分子抑制剂的发现
    4.1 PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂新作用机制的发现
    4.2 PD-L1与小分子共晶结构分析
        4.2.1 PD-L1与BMS-202 共晶结构分析
        4.2.2 PD-L1与BMS-8 共晶结构分析
    4.3 以PD-L1与BMS-202 复合晶体为靶的分子对接
        4.3.1 SYBYL软件对接
        4.3.2 GOLD软件对接
        4.3.3 对接结果分析
    4.4 生物活性检测
        4.4.1 蛋白水平活性检测——HTRF
        4.4.2 细胞水平活性检测
    4.5 本章小结
第5章 结论
参考文献
附图
作者简介及博士期间所取得的科研成果
致谢



本文编号：3671278