高浓度维生素C联合免疫检查点抑制剂治疗肝癌的作用和机制研究

发布时间：2024-04-07 00:12

　　研究背景及目的:当前,恶性肿瘤的治疗已经进入到免疫治疗的时代。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球与癌症相关的死亡的第三大常见原因。虽然免疫检查点抑制剂(抗PD-1/PD-L1抗体)已使部分HCC患者获益,但是仅约15-20%的少数HCC患者对治疗有响应。肝癌免疫治疗目前面临的巨大挑战是解决大多数HCC患者对免疫检查点抑制剂的无效或者抵抗的问题。免疫检查点抑制剂(抗PD-1/PD-L1治疗)与其他肿瘤治疗方式相结合是提高肿瘤免疫治疗的重要措施之一。近年来,许多研究发现了抗血管生成治疗可以诱导血管正常化(vessel normalization)的效应机制,血管正常化不仅可以逆转肿瘤内部结构和功能异常的新生血管,改善肿瘤微环境的组织间隙高压、低氧和酸中毒的状态,提升组织灌注和肿瘤内部T细胞的浸润,还可以解除免疫抑制状态,从而增强机体对免疫治疗的疗效。高浓度维生素C(又名L-抗坏血酸或抗坏血酸盐)对多种肿瘤,包括HCC,均有显著的治疗作用,并有多项临床试验已证实了静脉滴注大剂量维生素C对临床恶性肿瘤的治疗效果。因此,高浓度维生素C可能成为一种廉价、高效...

【文章页数】：52 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图1.高浓度维生素C在体内和体外均可以促进肝癌细胞PD-L1的表达并且增强抗PD-L1抗体的疗效

海军军医大学硕士学位论文-14-图1.高浓度维生素C在体内和体外均可以促进肝癌细胞PD-L1的表达并且增强抗PD-L1抗体的疗效。（A-C）体外接受高浓度维生素C处理后，小鼠肝癌细胞系Hepa1-6的PD-L1表达，（A）为Westernblot，（B）为qRT-PCR，（C）为....

图2.高浓度维生素C处理使肝癌转变为“热”肿瘤并且其对抗PD-L1抗体疗效的增强依赖于CD8+T细胞

海军军医大学硕士学位论文-16-图2.高浓度维生素C处理使肝癌转变为“热”肿瘤并且其对抗PD-L1抗体疗效的增强依赖于CD8+T细胞。（A-B）Hepa1-6皮下荷瘤模型中的肿瘤在给药2周收取肿瘤样本后进去流式细胞术（A）和IHC（B）检测，（A）为CD8+细胞数占CD45+细胞....

图3.高浓度维生素C激活肝癌细胞的cGAS，从而促进其产物cGAMP的分泌

海军军医大学硕士学位论文-18-图3.高浓度维生素C激活肝癌细胞的cGAS，从而促进其产物cGAMP的分泌。（A-B）体外接受高浓度维生素C处理后，小鼠肝癌细胞系Hepa1-6的cGAS表达，（A）为Westernblot，（B）为qRT-PCR。（C）体外接受高浓度维生素C处理....

图4.肝癌细胞分泌的cGAMP通过激活血管内皮细胞的Sting通路，促进血管正常化

海军军医大学硕士学位论文-20-图4.肝癌细胞分泌的cGAMP通过激活血管内皮细胞的Sting通路，促进血管正常化。（A）小鼠内皮细胞系SVEC4-10在添加外源性cGAMP后pTBK1的表达。（B）SVEC4-10添加预先被维生素C处理后的肝癌细胞上清后pTBK1的表达。（C）....

本文编号：3947376