DHFR与BRD4抑制剂对胰腺癌的协同致死效应及机制研究

发布时间：2024-05-17 21:59

　　第一部分:抑制DHFR和BRD4引起的协同致死效应在胰腺癌细胞中的应用目的:研究DHFR的选择性抑制剂MTX和BRD4的选择性抑制剂JQ-1,在胰腺癌细胞和裸鼠移植瘤模型中探索抑制两种基因是否具有协同致死效应。方法:(1)利用TCGA数据库中胰腺癌和癌旁组织的测序结果,分析DHFR与BRD4在胰腺癌和癌旁组织中表达的差异及对胰腺癌预后的影响,明确DHFR与BRD4及MYC三者之间表达的相关性;(2)收集胰腺癌及癌旁组织的标本,利用免疫组化检测胰腺癌和癌旁组织中DHFR蛋白的表达差异;(3)采用细胞增殖、克隆形成、细胞死亡、LDH释放和线粒体膜电位染色实验检测JQ-1联合MTX处理对细胞死亡的影响,采用裸鼠异位移植瘤模型在体内水平验证两药联合对细胞死亡的影响。结果:(1)DHFR、BRD4和MYC mRNA在胰腺癌中的表达较正常胰腺组织中高,高表达DHFR或MYC基因的胰腺癌患者生存期明显缩短,BRD4对胰腺癌患者的生存期无明显影响,DHFR与BRD4、BRD4与MYC mRNA的表达呈现正相关性。(2)免疫组化的结果表明,DHFR蛋白在胰腺癌中的表达较正常胰腺组织高。(3)JQ-1联合...

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【部分图文】：

图1.协同致死效应的模式图

Luo等研究表明，2004-2009年上生存期为3.9月(3)。手术切除目前仍癌的解剖位置深在，早期往往缺乏特生物学行为，故仅20%的临床确诊病愈，而且这部分病人术后5年总体的证据表明，胰腺癌是一种系统性的的生存。美国肿瘤学会临床实践指南指以放疗和化疗为主(2)。近....

图2.CRISPR–Cas9筛选得知DHFR和BRD4可能具有协同致死效应

CRISPR–Cas9筛选得知DHFR和BRD4可能具有协同致死还原酶（DihydrofolateReductase,DHFR）是叶酸（Fol。DHFR可以催化叶酸生成二氢叶酸，并可以催化二氢叶酸代谢是人体非常重要的代谢过程，与遗传物质的合成，翻译息息相关。四氢叶酸....

图3.叶酸循环和叶酸功能溴结构域蛋白4(bromodomain-containingprotein4,BRD4)属于溴化结构和ET

图3.叶酸循环和叶酸功能溴结构域蛋白4(bromodomain-containingprotein4,BRD4)属于溴化结构和bromodomainandextraterminal）家族蛋白的一员，同一家族还包括BRD2、BRBRDT(16)。BRD4蛋白具....

图4.BRD4功能示意图

HFR与BRD4抑制剂对胰腺癌的协同致死效应及机制研究前MC肿瘤具有较好的治疗作用，JQ-1可以引起NMC肿瘤细胞的凋亡并可以增瘤小鼠的存活时间(26)。2011年，ChrisVakoc课题组采用RNA干扰文库筛RNAiScreen）的方法鉴定出BRD4....

本文编号：3976031