小分子NQO2抑制剂的设计、合成及生物学活性研究

发布时间：2025-01-04 04:00

　　近年来,随着各国癌症患者的不断增多,癌症的发病率以及死亡率也逐年攀升,癌症已逐渐成为一种世界性的严重威胁人民身体健康的重大疾病。根据2018年最新的全球肿瘤统计分析结果,我国目前每年恶性肿瘤新发病例约380.4万,死亡约229.6万,这一数字会随着人口老龄化的不断加剧而随之增加。癌症是一种复杂的基因疾病,需要多种途径和众多靶点之间的相互作用,癌症可以从身体任何部位的异常细胞分裂发展而发生,进而产生近百种不同类型的疾病。随着科研工作者们的不断研究,治疗癌症的手段和药物不断发展。对于未发生转移的肿瘤,治疗方法主要分为单一手术切除病灶或联合放疗以及化疗消灭残留癌细胞,但对于已经发生转移的肿瘤来说化疗是目前针对转移癌最有效疗法。值得注意的是,目前常见的化疗药物并不能针对性的消灭肿瘤细胞,它在起效的同时会对正常细胞造成不可避免的损伤,引起诸如骨髓抑制、脱发、恶心和呕吐等副作用。新的防癌理念认为,在致癌的前期和癌变的过程中,利用化学预防药物进行早期干预能有效控制肿瘤的发生发展。苯醌还原酶1型(NQO1)近年来被作为一种解毒酶广泛研究,苯醌还原酶2型(NQO2)作为其同工酶早在上世纪就被发现,但针对N...

【文章页数】：102 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１．１人源ＮＱ０２和ＮＱＯｌ蛋白结构对比（Ａ，ＮＱ０２，Ｂ，ＮＱ０１）?４??

山东大学硕士学位论文??与ＮＱ０１的ｃＤＮＡ和蛋白质相似度分别为５４％和４９％，其中ＮＱ０２比ＮＱ０１短??１６０３个碱基对，缺少４７个Ｃ末端氨基酸残基３１。在ＮＱ０２中，１０个碳端残基??（残基２２１－２３０）形成了一个环，其中包含有参与金属配位的半胱氨酸残基２６。??ＮＱ０１....

图１．２醌类化合物的还原机理３９??

山东大学硕士学位论文??Ｓｔａｇｅ?１?Ｓｔａｇｅ?２??？?？?？??、一，，?Ｖ一７??ＰＩＮＧ?ＰＯＮＧ??ＮＡＤ［Ｐ］Ｈ?ＮＡＤ＋?鲁?Ｑｕｉｎｏｎｅ?鲁?Ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ??图１．２醌类化合物的还原机理３９??底物的双电子还原过程能够使其直接被还原为对苯二酚而不....

图５２??此，ＢＳ－３２、ＢＳ－４４Ｎ０．

山东大学硕士学位论文??这些化合物也均在不同程度上存在活性低、选择性差、生物利用度低或具有毒副??作用等缺点，不能很好的满足当下药物开发的需求。因此，目前迫切需要研制高??活性、高选择性和低毒性的新型ＮＱ０２抑制剂。??１．３．４．２?４－氨基－反式二苯乙烯类高活性化合物??有研....

图２．１对先导化合物ＢＳ－４４的结构改造设计方案??１８??

酶抑制活性??具有重要作用，因此在新化合物中上述结构特点应予以保留；ＮＱ０２氨基酸残基??Ａｓｐｌｌ７和Ｇｌｙｌ７４是潜在的氢键受体，因此，在化合物ＢＳ－４４的Ａ环３位和Ｂ??环３’位分别引入氢键供体有利于形成氢键，增强配体－蛋白之间的相互作用，提??高活性；此外，利用六元芳香杂....

本文编号：4022870