MET、EGFR在不同基因类型乳腺癌中的表达及临床意义

发布时间：2017-06-21 16:09

  本文关键词：MET、EGFR在不同基因类型乳腺癌中的表达及临床意义，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究背景乳腺癌是当前严重危害女性身心健康的恶性肿瘤之一,其发病机制复杂,影响因素较多。随着人们生活方式、环境等改变,我国乳腺癌的发病率显著增加,并呈年轻化的趋势。由于乳腺癌的异质性,病人在治疗反应、预后等方面存在明显差异。伴随着分子生物学的发展,人们将这种差异归因于基因水平的差异。近年来寻找新的分子标记物为乳腺癌病人提供更好的个体化治疗是目前研究的热点。MET(Mesenchymal-epithelial transition)基因位于7q31,属于酪氨酸激酶家族成员,其配体为HGF(Hepatocyte growth factor)。MET与配体结合后引起受体激酶区域的二聚化和胞质的自动磷酸化,导致细胞内信号通路的激活。MET信号通路在维持正常组织的生理功能中发挥重要的作用,包括胚胎的发育、血管的形成、细胞的生长和伤口的愈合。MET基因的异常还与肿瘤的发生有关,如乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、子宫内膜癌、肝癌、结直肠癌和肾癌。在癌的发生发展中HGF/MET的激活可以导致侵袭、增值、血管新生。异常HGF/MET信号通路的激活与肿瘤的恶性程度和预后不良密切相关。研究表明MET通过与其他通路间的相互作用在获得性耐药中发挥着关键作用,如酪氨酸激酶家族特别是EGFR。表皮生长因子受体EGFR(Epidermal growth factor receptor)是原癌基因c-erb B-1的产物,位于7p11-13,属于表皮生长因子受体家族的四个成员之一。由胞内区(酪氨酸激酶区域),短的跨膜区、膜旁区和酪氨酸激酶配体活跃的胞外区域(配体结合域)组成。EGFR能够被大量的生长因子配体激活包括表皮生长因子(EGF)和转换生长因子α(TGF-α)。EGFR与配体的结合导致酪氨酸激酶残基的磷酸化,引起下游信号的级联反应。表皮生长因子酪氨酸残基配体依赖区域的激活作为信号感应器和调节蛋白的结合位点来调节细胞内基质的信号流程。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和AKT通路,RAS/MAPK通路是主要的信号机制,其主要的生物作用包括细胞增殖,生存,血管生成和抑制凋亡研究证实,在许多的恶性肿瘤中出现EGFR的过表达现象。在胰腺癌,非小细胞肺癌的研究中发现MET与EGFR在通路上存在复杂的交互作用,共同参与肿瘤的发生、发展、和转移,但是二者在乳腺癌中的表达情况目前的文献中报道甚少。本实验用免疫组化IHC(Immunohistochemistry)和荧光原位杂交FISH(Fluorescence in situ hybridization)方法检测不同基因类型的乳腺癌组织中MET基因、EGFR基因蛋白表达和基因扩增的情况。初步探讨二者与乳腺癌基因分型、临床病理指标的关系以及二者之间的相关性。材料与方法研究对象:收集郑州大学第一附属医院病理科2011年至2015年经外科手术切除,病理诊断为乳腺癌的病例100例。所有病例术前均未接受放疗、化疗、内分泌治疗。手术方式包括乳腺癌根治术,改良根治术,保乳+腋下淋巴结清扫。根据病理报告中ER、PR、HER-2、Ki-67的表达情况对乳腺癌病例进行分型。方法:采用免疫组织化学链霉亲和素-过氧化物酶法(SP法)和荧光原位杂交(FISH法)检测MET和EGFR在乳腺癌组织中的表达情况。统计分析运用SPSS21.0统计软件处理,用非参数检验中Kruskal-Wallis H检验(秩和检验)分析乳腺癌各型中MET和EGFR的表达情况,用Spearman方法分析MET基因和EGFR基因之间的相关性,Mann-whitney U秩和检验分析MET、EGFR与临床病理指标的关系,P0.05为差异有统计学意义。结果:1 MET蛋白在乳腺癌中阳性率为20%。不同基因类型中的阳性率分别为:管腔A型13%,管腔B型0%,基底细胞样型52%,HER-2过表达型10%。MET蛋白的表达与基因分型有关P0.05,主要表达在基底细胞样型乳腺中。2 EGFR蛋白在乳腺癌中的阳性率为17%。不同基因类型中的阳性率分别为:管腔A型0%,管腔B型中阳性率为0%,基底细胞样型63%,在HER-2过表达型0%。EGFR蛋白的表达与基因分型有关(P0.05),主要表达在基底细胞样型乳腺癌。3 MET蛋白和EGFR蛋白的表达呈正相关r=0.572,P0.054在乳腺癌中MET基因扩增15例,阳性率为15%。其中在HER-2过表达型和管腔B型乳腺癌未见基因扩增;在管腔A型中扩增2例(阳性率5%);在基底细胞样型中扩增13例(阳性率48%),MET基因的扩增与基因分型有关(P0.05),主要在基底细胞样型乳腺癌中。5 EGFR在乳腺癌中扩增14例,阳性率为14%。其中在管腔A型、HER-2过表达型、管腔B型中未见扩增。在基底细胞样型中扩增14例(阳性率为52%),EGFR基因扩增与基因分型有关(P0.05),主要在基底细胞样型乳腺癌中。6 MET基因的扩增与EGFR基因的扩增具有相关性,r=0.686,P0.05。7 MET基因的扩增与MET蛋白表达正相关,r=0.701,P0.05。8 EGFR基因的扩增与EGFR蛋白表达正相关,r=0.928,P0.05。9 MET基因与患者的年龄、绝经情况、肿瘤的大小、淋巴结是否转移、组织学分级无关P0.05,与TNM分期有关P0.05。10 EGFR基因与患者的年龄、绝经情况、肿瘤的大小、组织学分级无关P0.05,与淋巴结转移、TNM分期有关P0.05。结论:MET基因和EGFR基因的表达与基底细胞样型乳腺癌密切相关,对二者的分析研究有助于对基底细胞样型乳腺癌的预后作出预测,为临床治疗提供理论依据。
【关键词】：乳腺癌 基因分型 MET基因 EGFR基因 免疫组织化学 荧光原位杂交
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.9
【目录】：

• 摘要4-8
• Abstract8-14
• 缩略词/符号说明14-15
• 前言15-18
• 材料与方法18-25
• 实验结果25-30
• 讨论30-33
• 结论33-34
• 附图和清单34-39
• 参考文献39-43
• 综述 乳腺癌的基因分型及MET基因、EGFR基因与乳腺癌的关系43-64
• 参考文献58-64
• 个人简历64
• 教育经历64-65
• 致谢65

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