不同亚型胶质细胞瘤的基因甲基化与患者预后的相关性研究

发布时间：2017-06-22 19:13

  本文关键词：不同亚型胶质细胞瘤的基因甲基化与患者预后的相关性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：背景与目的星形细胞瘤是脑部最常见的一种恶性肿瘤,近一半的颅内肿瘤均是星形细胞瘤。多形胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)又称胶质母细胞瘤(Glioblastoma)是最为常见且恶性度最高的脑肿瘤,约占星形细胞瘤的50%,年平均发病率约为3/10万,好发于30-50岁,男、女发病比例约为2-3:1,胶质母细胞瘤恶性程度高,即使经过手术、放射治疗及系统化疗,其中位生存时间仅为1年。患者一年生存率不到40%,5年生存率不足5%,病死率在全身肿瘤中居第4位。WHO 2007年将GBM及其亚型归类于星形细胞瘤Ⅳ级,Kernohan分类中则归将其归类于星形细胞瘤Ⅲ-Ⅳ级。现已公认GBM主要有原发性和继发性两种、:原发性GBM多有EGFR过表达及突变、PI3K/Akt、MAPK信号转导通路异常激活、抑癌基因PTEN失活以及第10号染色体杂合缺失等;而继发GBM多有p53抑癌基因的失活、PDGF及其受体PDGFR的过度表达等。原发和继发GBM虽然在以形态学作为“金标准”的临床病理分型上同属WHO IV级,但他们应归属于不同的疾病实体,各自涉及病患的年龄不同,发生发展的基因变异途径也不同、。事实上,以组织学为基础的分类方法不能准确预测患者的临床行为,也不能准确预测患者对特异性治疗药物的反应,更不能准确评估患者的治疗毒副反应;治疗有显著疗效患者的肿瘤组织学类型与无效患者的可能没有太大区别。因此发现并利用肿瘤细胞的分子改变对肿瘤进一步亚分类,是对传统形态学分型方法的必要补充。本课题拟利用一批新的星形细胞瘤标本,判定ANKDDIA、SST、Hl STIH3E、PHOX2B、PCDHA13、F10、POTEH、CPEB1、ELFN2、LM03这十个基因的甲基化情况与患者临床参数及预后间的关系,判定其效能,为星形细胞瘤的诊断及个体化治疗提供重要依据。方法收集不同病理级别脑星形细胞瘤瘤标本40例,其中星形细胞瘤Ⅰ级7例,星形细胞瘤Ⅱ级8例,星形细胞瘤Ⅲ级12例,星形细胞瘤Ⅳ级13例;正常脑组织(对照组)标本6例,分别提取mi RNA和总蛋白,采用定量RT-PCR检测所选10个基因的表达。结果ANKDDIA、SST、Hl STIH3E、PHOX2B、PCDHA13在星形细胞瘤中的表达,经过分析,与对照组比较高甲基化基因ANKDDIA、SST、Hl STIH3E、PHOX2B、PCDHA13在星形细胞瘤Ⅰ级呈低表达,在星形细胞瘤Ⅲ、Ⅳ级呈明显高表达,并且随着星形细胞瘤病理级别增加,其表达量均呈相应增高趋势,差异有统计学意义(p0.05)。低甲基化基因中F10、CPEB1、ELFN2、LM03在星形细胞瘤中呈现高表达,但是与星形细胞瘤病理级别无明显相关性,而其中POTEH表达与星形细胞瘤组织病理分级关系密切,在低级别星形细胞瘤组织中低于高级别星形细胞瘤组织。相应数据经过分析,提示高甲基化基因ANKDDIA和PHOX2B两基因发生甲基化频率在45岁患者组高于≥45岁组,其他基因如SST、Hl STIH3E、PCDHA13发生甲基化频率在45岁患者组与≥45岁组差异不显著,说明ANKDDIA和PHOX2B两基因与年龄相关,而SST、Hl STIH3E、PCDHA13在星形细胞瘤中发生甲基化与年龄无关;且ANKDDIA、SST、Hl STIH3E、PHOX2B、PCDHA13蛋白高表达组患者组总生存率明显低于蛋白低表达患者组,差异有统计学意义(P0.05)。低甲基化基因组中F10、POTEH、CPEB1、ELFN2、LM03基因在6例正常脑组织中均呈低表达,40例脑星形细胞瘤组织中高表达。F10、POTEH、CPEB1、ELFN2、LM03蛋白表达与年龄、性别及分级无统计学意义(P0.05);总生存率方面:F10、POTEH、CPEB1、ELFN2、LM03蛋白高表达病人组明显低于低表达患者组,差异有统计学意义(P0.05)。说明ANKDDIA、SST、Hl STIH3E、PHOX2B、PCDHA13、F10、POTEH、CPEBK LM03及ELFN2这10组基因的蛋白表达增加与星形细胞瘤病人预后密切相关。结论星形细胞瘤中,基因发生高甲基化、低甲基化与星形细胞瘤的分级有相关性;部分高甲基化基因与年龄相关,但与性别无关;甲基化基因的表达与患者预后有相关性。检测基因的高、低甲基化状态及其表达,能为早期诊断星形细胞瘤提供参考并对患者预后进行判定提供参考。
【关键词】：胶质细胞瘤 基因组甲基化 预后
【学位授予单位】：河南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R739.41
【目录】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-9
• 主要缩略词简表9-12
• 1.前言12-16
• 2 材料16-22
• 2.1 标本收集16
• 2.2 PCR方法检测星形细胞瘤中甲基化基因（10个）16-22
• 2.2.1 DNA甲基化芯片制备及数据分析16-22
• 3 统计学分析22-24
• 4 结果24-28
• 4.1 甲基化基因在不同亚型星形细胞瘤中的表达24
• 4.2 高、低甲基化基因的表达与患者临床参数及预后的关系24-28
• 5 讨论28-38
• 5.1 DNA甲基化是表观遗传修饰的重要机制之一29-30
• 5.2 DNA甲基化与星形细胞瘤30-31
• 5.2.1 DNA高甲基化与星形细胞瘤30-31
• 5.2.2 DNA低甲基化与星形细胞瘤31
• 5.3 目前星形细胞瘤的研究热点31-34
• 5.3.1 MGMT与星形细胞瘤31-32
• 5.3.2 KI-67与星形细胞瘤32-33
• 5.3.3 IDH1与星形细胞瘤33
• 5.3.4 KI-67、IDH1与MGMT三者关系33-34
• 5.4 人星形细胞瘤全基因甲基化谱建立的临床意义34-38
• 5.4.1 星形细胞瘤的早期诊断34-35
• 5.4.2 星形细胞瘤的预后分析35
• 5.4.3 星形细胞瘤的分子分型35
• 5.4.4 星形细胞瘤的基因治疗35-36
• 5.4.5 星形细胞瘤的预后评价36-38
• 6 结论38-40
• 参考文献40-44
• 综述44-58
• 参考文献52-58
• 致谢58-59

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