PLK1过表达在结直肠癌发生中的作用研究

发布时间：2017-07-03 14:09

  本文关键词：PLK1过表达在结直肠癌发生中的作用研究

  更多相关文章： 结直肠癌 APC PLK1 细胞增殖

【摘要】：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶PLKl(Polo-like kinase 1)在哺乳动物细胞有丝分裂过程中发挥重要作用。大量研究显示PLK1在多种恶性肿瘤组织中表达升高,并且其异常表达可以加剧肿瘤细胞的恶性表型。同时,大量临床前实验结果提示,PLK1在包括结直肠癌(colorectal cancer,CRC)在内的大多数恶性肿瘤中都是一个潜在的治疗靶点。有研究提示PLK1在肠道腺瘤组织中表达升高,但目前为止PLK1在CRC发生中的作用尚不明确。本研究旨在探索PLK1的异常表达在CRC发生中的作用并初步探讨相关的分子机制。结直肠癌发生发展过程中伴随有大量分子表达的异常改变,其中APC基因突变是结直肠癌发生过程中的早期事件,并且在结直肠上皮癌变过程中发挥重要作用。我们对携带APC基因的种系突变的ApcMin/+小鼠进行检测,发现PLK1在其肠道腺瘤组织中表达升高。我们进一步将一ApcMin/+小鼠与Plkl+/-小鼠杂交,发现下调PLK1的表达可以显著抑制ApcMin/+小鼠肠道腺瘤的发生。免疫组织化学分析结果进一步显示,对照相比,ApcMin/+；PLKl+/-小鼠肠道腺瘤组织中增殖相关分子Ki67.p-ERK及c-Myc蛋白的表达量明显降低,提示PLK1过表达可能通过增强肠道上皮细胞的增殖能力促进APC突变相关结直肠癌的发生。APC突变与PLK1异常表达的关系尚无文献报道。我们通过在正常结肠上皮细胞NCM460中使用siRNA瞬时敲降APC,或用sgRNA稳定敲除APC,并且在APC突变的结肠癌细胞DLD-1中过表达野生型APC,证实APC突变能够上调PLK1的mRNA及蛋白表达。通过生物信息学分析,我们获得了SP1等调控PLK1转录的候选转录因子。通过结直肠癌细胞DLD1及SW480中使用siRNA瞬时敲降SP1表达,或用SP1特异性的小分子抑制剂处理细胞,发现在APC突变的细胞中SP1可以上调PLK1的tnRNA及蛋白表达。而且,在正常结肠细胞中APC突变或敲降APC能够上调SPl的蛋白表达,提示APC突变可能通过SP1上调PLK1的表达。综上所述,本研究发现PLK1在APC突变相关结直肠癌发生中发挥重要作用,而且提示SP1在APC突变细胞中参与PLK1的表达调控。本研究不仅揭示了一个APC突变失活导致结直肠癌发生的新的分子机制,而且为深入研究结直肠癌中PLK1异常表达的分子机制提供了新的线索。
【关键词】：结直肠癌 APC PLK1 细胞增殖
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.34
【目录】：

• 中英文缩略词5-7
• 中文摘要7-9
• Abstract9-11
• 前言11-14
• 材料和方法14-35
• 一、实验材料14-24
• 二、实验方法24-35
• 结果35-46
• 1. PLK1在结直肠癌组织中过表达35
• 2. 抑制PLK1表达降低结直肠癌细胞的增殖和存活能力35-36
• 3. PLK1在Apc~(Min/+)小鼠肠道腺瘤组织中表达上调36-39
• 4. 下调PLK1表达抑制Apc~(Min/+)鼠肠道腺瘤的发生39-42
• 5. APC突变上调正常结肠上皮细胞中PLK1的表达42-43
• 6. APC突变细胞中SP1参与PLK1的转录调控43-45
• 7. APC突变细胞中SP1表达上调45-46
• 讨论46-50
• 小结50-51
• 参考文献51-58
• 文献综述58-70
• 参考文献65-70
• 致谢70-71
• 个人简历71-73
• 课题资助73-74

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