Hsp90抑制剂体内抗乳腺癌作用及其机制研究

发布时间：2017-07-30 05:18

  本文关键词：Hsp90抑制剂体内抗乳腺癌作用及其机制研究

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【摘要】：乳腺癌是女性最常见的癌症之一。目前,在乳腺癌的治疗方案中,药物疗法(化疗)仍是最主要的治疗手段。而由于常规化疗方法的局限性,往往无法达不到理想的治疗目的。通过抑制肿瘤血管新生来治疗肿瘤的方案,由于具有可特异性作用于肿瘤组织,对正常组织损伤较小的特点,已成为当今抗肿瘤药物研究领域的热点之一。目的:研究四氢吲哚酮类Hsp90抑制剂在体内对乳腺癌的抑制作用,并探讨其在体内发挥作用的机制,初步评价其治疗效果。方法:1、通过Western Blot的方法检测缺氧时在AT533体外对MDA-MB-231和MCF-7细胞株作用;2、通过构建BABL/c裸鼠的MDA-MB-231细胞的乳腺癌移植瘤模型,分别研究AT533和BJ-B11对乳腺癌的抑制作用;3、通过HE染色对AT533和BJ-B11治疗后的裸鼠肿瘤进行组织学观察,研究Hsp90抑制剂对乳腺癌组织学的改变;4、通过免疫组化和Western Blot的方法检测AT533和BJ-B11治疗后的裸鼠肿瘤组织中HIF-1α/VEGF信号通路的改变;5、通过免疫组化方法检测AT533对肿瘤细胞凋亡的作用。结果:1、AT533在体外可使MDA-MB-231的Hsp90发生断裂,使MCF-7的Hsp90发生下调。MDA-MB-231和MCF-7的HIF-1α/VEGF信号通路都受到抑制,细胞内蛋白泛素化降解增加。2、AT533和BJ-B11在体内对乳腺癌都有抑制作用。3、AT533和BJ-B11能明显抑制乳腺癌的血管新生,造成组织缺血。4、AT533和BJ-B11在体内也能使HIF-1α/VEGF信号通路受到抑制。5、AT533可以在体内诱导肿瘤细胞发生凋亡。结论:AT533可以在体外抑制MDA-MB-231和MCF-7细胞因缺氧引起的HIF-1α/VEGF信号通路的激活,同时促进细胞蛋白内泛素化降解。它在体内具有良好的抗乳腺癌活性,其作用机制可能是通过抑制Hsp90活性使HIF-1α/VEGF信号通路受到抑制,从而抑制肿瘤内的血管新生,同时诱导肿瘤细胞发生凋亡。BJ-B11作为AT533的前药,在体内具有和AT533类似的作用。
【关键词】：Hsp90抑制剂 AT533 血管新生 乳腺癌
【学位授予单位】：广东药学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R737.9
【目录】：

• 中文摘要3-5
• 英文摘要5-9
• 第一章 引言9-15
• 1.1 血管新生可促进肿瘤生长9-11
• 1.2 缺氧在肿瘤生长中有重要意义11-12
• 1.3 Hsp90 在肿瘤血管新生过程中起着重要的作用12
• 1.4 Hsp90 抑制剂可以抑制肿瘤组织血管新生12-13
• 1.5 前期研究工作13-15
• 第二章 AT533 对乳腺癌的抑制作用15-43
• 2.1 实验设备和试剂15-22
• 2.1.1 实验仪器和材料15-18
• 2.1.2 常用试剂配制18-22
• 2.2 实验方法和步骤22-28
• 2.2.1 细胞培养22
• 2.2.2 缺氧和AT533 对MDA-MB-231 和MCF-7 细胞株体外作用研究22-23
• 2.2.3 蛋白浓度的测定及上样样品的制备23-24
• 2.2.4 Western Blot检测24-25
• 2.2.5 AT533 对裸鼠移植瘤抑制实验25-27
• 2.2.6 统计学分析27-28
• 2.3 实验结果和分析28-43
• 2.3.1 AT533 在体内对乳腺癌的抑制作用28-40
• 2.3.2 缺氧时AT533 在外对乳腺癌细胞体外作用研究40-43
• 第三章 BJ-B11 对乳腺癌的抑制作用43-61
• 3.1 实验设备和试剂43-50
• 3.1.1 实验仪器和材料43-46
• 3.1.2 常用试剂配制46-50
• 3.2 实验方法和步骤50-55
• 3.2.1 细胞培养50
• 3.2.2 蛋白浓度的测定及上样样品的制备50-51
• 3.2.3 Western Blot检测51-52
• 3.2.4 BJ-B11 对裸鼠移植瘤抑制实验52-54
• 3.2.5 统计学分析54-55
• 3.3 实验结果和分析55-61
• 3.3.1 BJ-B11 对乳腺癌移植瘤生长的抑制作用55-57
• 3.3.2 BJ-B11 对BABL/c裸小鼠体重的影响57-58
• 3.3.3 BJ-B11 对乳腺癌移植瘤的组织学改变58-59
• 3.3.4 BJ-B11 对乳腺癌移植瘤的HIF-1α/VEGF信号通路相关蛋白表达的作用59-61
• 第四章 讨论61-64
• 第五章 结论64-65
• 参考文献65-72
• 攻读学位期间发表的论文72-73
• 附录73-75
• 致谢75

【参考文献】

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1 曹惠慧;张冬梅;刘俊珊;侯春英;栗原博;叶文才;;沙蟾毒精抑制肝癌HepG2细胞黏附、迁移和侵袭的作用[J];中国药理学通报;2011年01期

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本文编号：592681