RASSF1A基因启动子甲基化和癌症易感性、预后的相关性分析

发布时间：2017-07-30 10:13

  本文关键词：RASSF1A基因启动子甲基化和癌症易感性、预后的相关性分析

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【摘要】：目的：Ras相关区域家族亚型A(RASSF1A)是一重要的抑癌基因,其可以维持微管稳定性、促进细胞凋亡、控制细胞周期等。目前研究认为,RASSF1A基因在肿瘤细胞内低表达主要是由于DNA甲基化的结果。本研究通过使用生物信息学方法和meta分析的方法探讨RASSF1A基因启动子甲基化和癌症易感性及其预后的关系,并探讨RASSF1A启动子甲基化对癌症诊断的价值。方法：从癌症基因图集(TCGA) HumanMethylation450 BeadChip (Illumina)平台下载Level 1中的33种癌症(分别是急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮肿瘤、低级神经胶质瘤、浸润性乳腺癌、宫颈鳞癌和子宫腺癌、胆管癌、结肠癌、食管癌、多形性胶质瘤、头颈部鳞状细胞癌、肾嫌色细胞癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞癌、弥漫型大B细胞淋巴瘤、间皮瘤、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤、前列腺腺癌、直肠腺癌、肉瘤、皮肤黑色素瘤、胃腺癌、睾丸生殖细胞肿瘤、胸腺瘤、甲状腺癌、子宫肉瘤、子宫内膜瘤、葡萄膜黑素瘤)的甲基化数据及临床数据,并辅以R挖掘RASSF1A基因启动子甲基化和33种癌症易感性、预后的关系。另外使用meta分析的方法,根据Cochrane协作网的文献检索标准,计算机检索Cochrane Library、PubMed数据库、Embase数据库、Medline数据库、SciFinde、Google scholar、CNKI、万方、维普中文期刊全文数据库;同时辅以手工检索；检索截止至2015-12-01有关研究RASSF1A基因启动子甲基化和癌症关系的病例对照文献,应用R软件的meta包对符合条件的研究进行meta分析。结果：从TCGA计划中的DNA甲基化数据和临床数据挖掘,分析了RASSF1A基因启动子甲基化和15种癌症易感性的关系,以及28种癌症预后的关系。发现RASSF1A基因启动子在膀胱尿路上皮肿瘤(OR=33.76,p0.0001)、浸润性乳腺癌(OR=22.92,p0.0001)、结肠癌(OR=2.38,p0.0001)、食管癌(OR=9.71,p0.0001)、头颈部鳞状细胞癌(OR=2.62,p0.0001)、肾透明细胞癌(OR=13.26,p0.0001)、肾乳头状细胞癌(OR=109.00,p0.0001)、肝细胞癌(OR=24.92,p0.0001)、肺腺癌(OR=36.56,p0.0001)、肺鳞癌(OR=56.95,p0.0001)、胰腺癌(OR=6.64,p0.0001)、前列腺腺癌(OR=463.67,p0.0001)、直肠腺癌(OR=1.25,p0.0001)、甲状腺癌(OR=750.55,p0.0001)、子宫内膜瘤(OR=27.04,p0.0001)的甲基化水平显著高于正常对照组。发现在膀胱尿路上皮肿瘤中,RASSF1A基因启动子甲基化病人预后复发率(HR=1.97,p=0.037)和预后生存率(HR=1.83,p=0.04)较RASSF1A基因启动子非甲基化患者缩短；在胸腺瘤中,RASSF1A基因启动子甲基化病人预后复发率(HR=3.55,p=0.01)和预后生存率(HR=5.84,p=0.009)较RASSF1A基因启动子非甲基化患者缩短；在结肠癌中,RASSF1A基因启动子甲基化病人预后复发率(HR=2.25,p=0.006)较RASSF1A基因启动子非甲基化患者缩短；在头颈部鳞状细胞癌,RASSF1A基因启动子甲基化病人预后生存率(HR=1.66,p=0.006)较RASSF1A基因启动子非甲基化患者缩短,在肺鳞癌(HR=0.51,p=0.003)、前列腺腺癌(HR=0.15,p=0.002)中同样具有统计学意义；但是RASSF1A基因启动子甲基化与其他癌症的无病生存期和总生存期无关系。从文献数据库最初检索到3287篇文献,最终符合纳入标准的有关癌症易感性的共338篇,分别纳入到大肠癌、肺癌、妇科肿瘤(宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌和阴道癌)、肝癌、甲状腺癌、男性肿瘤(阴茎癌、睾丸癌和前列腺癌)、膀胱癌、皮肤癌、乳腺癌、神经系统肿瘤、肾癌、食管癌、头部颈部癌、胃癌、血液癌和淋巴瘤、胰腺癌这16种癌症中；另外纳入癌症预后的文献31篇,分别纳入到肺癌、肝癌、乳腺癌和膀胱癌中。发现RASSF1A基因启动子甲基化和以上16种癌症的易感性密切相关,和膀胱癌预后生存率(HR=1.42,p=0.0003)、乳腺癌预后生存率(HR=1.55,p=0.0008)和预后复发率(HR=1.50,p0.0001)差异具有统计学意义。使用neta分析方法,进一步把TCGA结果和文献的分析结果合并分析发现,RASSF1A基因启动子甲基化和大肠癌(OR=6.52,p0.0001)、肺癌(OR=16.75,p0.0001)、妇科肿瘤(OR=10.00,p0.0001)、肝癌(OR=18.30,p0.0001)、甲状腺癌(OR=9.78,p0.0001)、男性肿瘤(OR=12.59,p0.0001)、膀胱癌(OR=21.51,p0.0001)、乳腺癌(OR=20.30,p0.0001)、肾癌(OR=15.02,p0.0001)、食管癌(OR=11.91,p0.0001)、头部颈部癌(OR=24.69,p0.0001)、胰腺癌(OR=3.47,p=0.0012)的易感性存在紧密关联。RASSF1A基因启动子甲基化的膀胱癌患者的总生存期HR=1.37(p0.0001),肺癌患者的总生存期HR=1.18(p=0.0073),乳腺癌患者总生存率HR=1.42(p=0.0019)都降低,同时RASSF1A基因启动子甲基化的乳腺癌患者预后复发率HR=1.44(p0.0001)都升高。结论：RASSF1A基因启动子甲基化和大肠癌、肺癌、妇科肿瘤、肝癌、甲状腺癌、男性肿瘤、膀胱癌、乳腺癌、肾癌、食管癌、头部颈部癌、胰腺癌的易感性存在紧密联系,和这12种癌症的发生发展密切相关。RASSF1A基因启动子甲基化和膀胱癌、肺癌、乳腺癌的预后生存都具有统计学意义。RASSF1A基因启动子甲基化有望成为临床上判断这12种癌症风险的生物标志物,有望成为预测膀胱癌、肺癌、乳腺癌不良预后的潜在生物标志物。然而,RASSF1A基因启动子在临床上的价值还有待更进一步的良好的高质量的研究证实。
【关键词】：RASSF1A 甲基化 癌症/肿瘤 TCGA Meta分析
【学位授予单位】：昆明理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R730.2
【目录】：

• 摘要6-9
• ABSTRACT9-17
• 缩略词17-18
• 第一章 绪论18-27
• 1.1 RASSF1A在细胞内的功能18-23
• 1.1.1 控制细胞周期进程18-20
• 1.1.2 调节有丝分裂的进程20-21
• 1.1.3 诱导凋亡21-23
• 1.2 RASSF1A表观遗传沉默机制23-25
• 1.3 本研究的内容和目的25-27
• 第二章 TCGA中RASSF1A启动子甲基化和癌症风险、预后关系的数据挖掘27-56
• 2.1 研究对象和研究方法27-30
• 2.1.1 研究对象27-29
• 2.1.2 研究方法29-30
• 2.2 结果30-53
• 2.2.1 RASSF1A基因启动子甲基化和17种癌症风险的关系30-34
• 2.2.2 RASSF1A基因启动甲基化和28癌症预后的关系34-53
• 2.3 讨论53-56
• 第三章 RASSF1A启动子甲基化和癌症风险、预后的meta分析56-109
• 3.1 研究对象和研究方法56-63
• 3.1.1 研究对象56
• 3.1.2 研究方法56-63
• 3.1.2.1 检索策略56-60
• 3.1.2.2 文献处理60-61
• 3.1.2.3 文章筛选和资料提取61
• 3.1.2.4 最终纳入的研究质量评价61-62
• 3.1.2.5 统计学分析62-63
• 3.2 结果63-106
• 3.2.1 纳入文献流程63-64
• 3.2.2 文献检索及提取结果64-65
• 3.2.3 最终纳入研究的基本情况65-83
• 3.2.4 RASSF1A基因启动子甲基化和癌症风险的meta分析83-96
• 3.2.5 RASSF1A基因启动子甲基化和癌症预后的相关分析96-99
• 3.2.6 敏感性分析99-103
• 3.2.7 发表偏倚103-106
• 3.3 讨论106-109
• 第四章 结语与展望109-113
• 4.1 RASSSF1A基因启动子甲基化和癌症易感性的相关分析109-110
• 4.2 RASSF1A基因启动子甲基化和癌症预后的相关分析110-113
• 致谢113-114
• 参考文献114-137
• 硕士期间研究成果137

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本文编号：593702