EGFR-TKIs与NSCLC脑转移发生及其相关生物学因素分析

发布时间：2017-08-03 08:03

  本文关键词：EGFR-TKIs与NSCLC脑转移发生及其相关生物学因素分析

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【摘要】：第一部分比较研究厄洛替尼、吉非替尼两种EGFR-TKIs一线治疗EFGR敏感突变晚期NSCLC患者的脑转移发生研究背景:吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)靶向于EGFR,是一类口服的ATP竞争性酪氨酸蛋白激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitors,TKIs)。前瞻性试验表明,给予吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期/复发NSCLC患者,客观反应率(ORR)和无进展生存期(PFS)分别为71-83%和9-13月,有效率比化疗约高2倍,目前已有多个临床研究证实吉非替尼和厄罗替尼可有效治疗伴有脑转移的NSCLC患者。对于EGFR敏感突变的NSCLC脑转移患者,给予吉非替尼一线治疗其颅内反应率为87.8%,应用厄罗替尼进行二线治疗其颅内反应率可达75.0%。然而目前关于EGFR-TKIs预防和治疗NSCLC所致CNS转移的依据尚不充分。结合既往有研究表明,厄洛替尼的IC50低于吉非替尼的。在推荐剂量下,血浆特罗凯浓度能抑制EGFR野生型/突变性NSCLC细胞生长,而吉非替尼无法抑制野生型EGFR和所有突变型EGFR,提示厄洛替尼比吉非替尼具有更强的抗肿瘤作用。然而,两种EGFR-TKIs厄洛替尼和吉非替尼对CNS进展风险的影响目前尚不清楚。研究目的:1.回顾性研究探讨厄洛替尼、吉非替尼两种表皮生长因子受体抑制剂一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者对中枢神经系统进展的影响;2.验证厄洛替尼、吉非替尼两种表皮生长因子受体抑制剂对NSCLC敏感突变细胞在增殖及迁移上的抑制作用。方法:1.回顾性分析接受厄洛替尼、吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者脑转移发生率,并统计中枢神经系统进展风险(Time to neurological progression,n TTP)和中位无进展生存期(median systemic progression-free survival,m S-PFS)。2.PC-9细胞分为3组,分别给予厄洛替尼、吉非替尼及空白处理。应用CCK-8以及Transwell侵袭实验对3组细胞进行比较分析。结果:1.共入组279例患者(厄洛替尼组:108例,吉非替尼组:171例),在诊断晚期NSCLC时,厄洛替尼组24例(22.2%)与吉非替尼组22例(12.9%)已发生脑转移(P=0.047);39/46例患者在进行全身治疗前接受了针对脑转移灶的治疗。中位随访22月,厄洛替尼组、吉非替尼组分别有27例(25.0%)和60例(35.1%)发生中枢神经系统进展。厄洛替尼组和吉非替尼组n TTP分别为24.0月和16.0月(P=0.014)。厄洛替尼组6月,12月和18月CNS累积进展发生率分别为0.9%,3.7%和12.0%,而吉非替尼组分别为5.8%,9.4%和17.0%(P=0.181)。厄洛替尼组与吉非替尼组中枢神经系统进展HR=0.695(95%CI,0.406-1.190)。2.厄洛替尼和吉非替尼均能显著抑制PC-9细胞的增殖及迁移,但在抑制能力上并无差异。结论:我们的资料显示,与吉非替尼相比,EGFR敏感突变NSCLC患者给予厄洛替尼一线治疗可能更有效降低中枢神经系统进展。如果能被证实,表明厄洛替尼可在药物防治NSCLC中枢神经系统进展中发挥重要作用。第二部分EGFR-TKIs一线治疗EGFR敏感突变NSCLC脑转移患者预后分析研究背景:肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占所有肺癌的80%左右,在NSCLC疾病进程中脑转移发生率高达25%~54%,且多表现为多发转移。靶向于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的ATP竞争性酪氨酸蛋白激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitors,TKIs)厄洛替尼、吉非替尼获得NCCN、ESMO等推荐,现已广泛应用于临床一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC。关于影响EGFR-TKIs疗效预后因素的研究,是目前肺癌的一个热点领域,既往有报道EGFR-TKIs治疗NSCLC疗效可能与EGFR突变丰度、突变类型等相关。为进一步明确影响EGFR-TKIs疗效的预后因素,并比较19和21外显子敏感突变NSCLC患者接受EGFR-TKIs治疗时脑转移进展差异。我们对接受EGFR-TKIs一线治疗并获得中国癌症基金会赠药的114例晚期EGFR敏感突变NSCLC患者进行回顾性分析。研究目的:探讨影响EGFR-TKIs一线治疗EGFR(Epidermal growth factor receptor)敏感突变晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)脑转移患者的预后因素。研究方法:采集2010.1 2013.12第三军医大学第三附属医院接受EGFR-TKIs一线治疗,EGFR敏感突变并获得中国癌症基金赠药的晚期NSCLC患者114例,17例(17/114)治疗前即存在脑转移。应用COX回归分析接受厄洛替尼/吉非替尼治疗后,患者脑转移进展发生率和1年,2年,3年生存率的预后影响因素,并进一步应用Kaplan-Meier法比较19和21外显子突变患者脑转移中位进展时间(median time to progression,m TTP)的差异。结果:114例患者,12.3%(14/114)在治疗期间出现脑转移,21.1%(24/114)在随访截止点前发生脑转移进展。单因素分析显示无和有骨转移患者接受EGFR-TKIs治疗6月,12月,18月脑转移进展发生率分别为:3.40%,4.55%,10.90%和3.00%,11.70%,23.60%(P=0.046)。1年,2年,3年生存率在年龄60岁和≥60岁患者分别为:90.15%,78.50%,63.3%和92.05%,57.90%,28.4%(P=0.038);曾接受和未行手术者分别为:92.90%,86.45%,48.90%和90.85%,61.65%,27.30%(P=0.034)。多因素分析显示年龄≥60岁是EGFR-TKIs治疗中的独立死亡风险因素(P=0.024)。19和21外显子突变患者m TTP分别为18.3月和13.0月(P=0.129)。结论:合并骨转移EGFR敏感突变NSCLC患者接受TKIs治疗更易发生脑转移进展,年龄60岁患者具有更低的死亡风险,其中19外显子突变患者在控制脑转移进展上有更能从TKIs治疗中获益的趋势。
【关键词】：非小细胞肺癌 脑转移 EGFR-TKIs EGFR敏感突变
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R734.2
【目录】：

• 缩略语表4-5
• 英文摘要5-10
• 中文摘要10-13
• 第一章 前言13-15
• 第二章 比较研究厄洛替尼、吉非替尼两种EGFR-TKIS一线治疗EFGR敏感突变晚期NSCLC患者的脑转移发生15-29
• 2.1 材料与方法15-17
• 2.2 结果17-26
• 2.3 讨论26-29
• 第三章 EGFR-TKIS一线治疗EGFR敏感突变NSCLC脑转移患者预后分析29-35
• 3.1 材料与方法29-30
• 3.2 结果30-33
• 3.3 讨论33-35
• 全文总结35-36
• 参考文献36-41
• 文献综述 非小细胞肺癌脑转移的相关临床生物学因素研究进展41-53
• 参考文献47-53
• 研究生期间发表论文情况53-54
• 致谢54

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1 王贵泉,张建玉;以脑转移为主要表现的肺癌2例[J];现代中西医结合杂志;1999年12期

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6 杨水泉,马海生;以脑转移为首发症状的肺癌20例临床分析[J];临床荟萃;2002年01期

7 管峦,赵保民;30例以脑转移为首发症状的肺癌的综合治疗[J];河南肿瘤学杂志;2004年06期

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9 朱向帜;王绿化;;局部晚期非小细胞肺癌脑转移与预防性脑照射[J];中国肺癌杂志;2006年04期

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2 赵元华;臧爱华;;脑转移癌的诊断及其治疗进展[A];湖北省第21届肿瘤学术大会论文汇编[C];2011年

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4 韩东明;李玉侠;杨瑞民;王红坡;窦文广;王清华;;“脑先行型”肺癌与其脑转移的影像学特征[A];中华医学会放射学分会第八届全国心胸影像学术大会暨河南省第十二次放射学术会议论文汇编[C];2006年

5 张童童;李青;;不同分子亚型乳腺癌脑转移患者的临床特征和预后[A];中国肿瘤内科进展 中国肿瘤医师教育（2014）[C];2014年

6 元芳;;肺癌并发脑转移患者的放疗护理[A];中华护理学会全国肿瘤护理学术交流暨专题讲座会议论文汇编[C];2009年

7 王华庆;钱正子;;脑转移癌的药物治疗现状及进展[A];第四届中国肿瘤学术大会暨第五届海峡两岸肿瘤学术会议论文集[C];2006年

8 袁瑛;;TKI在NSCLC脑转移中的应用[A];2013年第六届国家级分子靶点药物治疗新进展学习班暨浙江省肿瘤化疗学术年会论文集[C];2013年

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1 江西 教授 刘泉开;脑转移癌治疗不言放弃[N];家庭医生报;2004年

2 张彦;脑转移危险可通过肺癌大小预测[N];保健时报;2005年

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4 王根华 万方;有效控制肺癌多发性脑转移[N];中国医药报;2002年

5 徐筱舫;新法治脑转移指南成“决策树”[N];健康报;2008年

6 唐振中;脑转移癌不存在血脑屏障[N];健康报;2007年

7 张纾难;中医临床禁忌系列讲座：肺积[N];中国中医药报;2003年

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1 葛蒙晰;FRAS1、CXCL14、gp130蛋白表达与NSCLC脑转移的相关性研究[D];复旦大学;2014年

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本文编号：613282