IDH1突变、1p19q杂合性缺失及ATRX表达缺失在较低级别胶质瘤临床病理中的应用

发布时间：2017-08-10 16:09

  本文关键词：IDH1突变、1p19q杂合性缺失及ATRX表达缺失在较低级别胶质瘤临床病理中的应用

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【摘要】：【研究背景】胶质瘤是脑肿瘤中最常见的类型之一。根据2007年第四版中枢神经系统WHO分类[1]将胶质瘤分为Ⅰ~Ⅳ级,其中WHOⅠ级主要为毛细胞型星形细胞瘤,WHOⅣ级主要为胶质母细胞瘤,而WHOⅡ级和WHOⅢ级类型多种多样。目前胶质瘤遗传学研究发现WHOⅡ级和WHOⅢ级胶质瘤虽然组织学形态存在差异,但生物学行为和遗传学改变存在很大的可变性和相似性,两级别之间的临床表现和预后存在交叉和重叠,故许多研究将二者共同命名为“较低级别胶质瘤”进行相关的分子生物学及临床研究[2-6]。根据文献报道IDH1、1p/19q和ATRX是胶质瘤重要的分子标记物,在胶质瘤的临床诊断、治疗和预后中均有重要意义。异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变主要发生在WHOⅡ、Ⅲ级胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤(WHOⅣ级)中,突变率高达70%~80%,但在原发性胶质母细胞瘤(WHOⅣ级)中突变率较低(~5%)[7-10]。IDH突变的胶质瘤患者预后较无突变者好。染色体1p/19q杂合性缺失主要见于少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤,突变率在70%~90%之间[11-14]。ATRX基因是α地中海贫血/智力低下的致病基因,文献报道ATRX基因突变主要见于星形细胞肿瘤,在少突胶质细胞肿瘤中突变率非常低,并且ATRX突变的患者预后要好于无突变患者[15-17]。目前WHOⅡ级和Ⅲ级胶质瘤共同命名为较低级别胶质瘤(Ler GG)[2],并提出仅仅依靠组织学特点并不能进一步指导临床治疗和预后评估。因此,联合组织学特点及分子生物学标记物的诊断方法是目前胶质瘤研究的重点。胶质瘤的遗传学改变检测在国内还处于起步阶段,文献报道的遗传学改变是否与我国情况一致,是否可以应用于我国胶质瘤的诊断和临床评估还有待明确。本文将对我院胶质瘤相关遗传学改变进行统计分析,以观察评估其在临床病理工作中的作用。【目的】1.明确IDH1突变、1p/19q缺失和ATRX表达缺失在较低级别胶质瘤中的情况,分析各种遗传学改变与肿瘤相关临床病理特点之间的关系。2.综合分析较低级别胶质瘤的临床及组织病理学特点与IDH1突变、1p/19q缺失和ATRX表达缺失在较低级别胶质瘤病理诊断和预后评估中的作用。【方法】1.收集第四军医大学第一附属医院2008年1月至2014年4月期间,手术送检病理诊断为WHOⅡ级和Ⅲ级的胶质瘤的病例179例,相关病例信息完整,通过电话、书信等方式获得有效随访信息。2.应用免疫组织化学En Vision法和基因测序检测IDH1突变情况,应用免疫荧光原位杂交检测1p/19q缺失以及使用免疫组织化学En Vision法检测ATRX表达情况,明确在较低级别胶质瘤中的改变情况,综合分析IDH1突变、1p/19q缺失和ATRX表达缺失在较低级别胶质瘤中的情况。3.应用卡方检验对胶质瘤分子遗传学改变与患者临床及病理特征的关系进行检验分析。4.应用生存分析Kaplan-Meier法及Cox风险回归对胶质瘤分子生物学改变与患者预后的关系进行评估分析,并绘制较低级别胶质瘤的生存曲线。5.应用Meta分析对较低级别胶质瘤中IDH1突变、1p/19q缺失和ATRX表达缺失在预后评估中的作用进行比较。【结果】1.IDH1突变与较低级别胶质瘤患者的年龄有关,年龄≤40岁多见(57.00%vs.36.71%);IDH1突变女性比男性较多见(54.76%vs.42.11%),但无统计学差异。WHOⅡ级胶质瘤较WHOⅢ级多发生IDH1突变(52.76%vs.36.54%)。少突胶质细胞瘤较星形细胞瘤多见(56.98%vs.39.78%),两组间存在统计学差异。IDH1突变与胶质瘤预后存在相关性(log-rank:χ2=22.908,P0.005),IDH1突变的患者中位生存期明显长于无突变的患者【中位生存期:74.039±3.296(阳性)vs.45.675±3.384(阴性)】。2.IDH1免疫组织化学染色和基因测序结果吻合率为94.41%,Mc Nemar检测P0.005,表示两种检测方法结果无统计学差异。κ=0.754表示两种检测方法的吻合度有统计学意义且较强。3.1p/19q杂合性缺失与较低级别胶质瘤患者的年龄、性别无关【P=0.957(年龄);P=2.301(性别)】。1p/19q缺失多见于WHOⅢ级胶质瘤以及少突胶质细胞瘤。1p/19q缺失是较低级别胶质瘤预后的独立评估因素(log-rank:χ2=8.119,P=0.004),1p/19q缺失的病例生存期延长,预后改善【中位生存期:69.850±4.439(阳性)vs.52.013±3.237(阴性)】。4.ATRX表达缺失与较低级别胶质瘤患者的年龄、性别和WHO分级无关,多见于星形细胞瘤及少突星形细胞瘤的星形成分。ATRX表达缺失与较低级别胶质瘤预后无关。5.综合分析证实IDH1突变和1p/19q缺失二者联合并不能提示胶质瘤更好的预后;单独IDH1突变组和ATRX缺失组提示了相对较好的预后,预后均要好于同时存在/不存在两种突变的胶质瘤;1p/19q缺失的病例中,ATRX表达缺失并不是预后判断因素,1p/19q无缺失病例中,存在ATRX表达缺失的患者预后较差,但无统计学差异。6.Meta分析证实IDH1突变和1p/19q缺失是较低级别胶质瘤预后良好的独立评估因素(IDH1:HR=0.33;95%CI:0.25-0.40;P=0.213;1p/19q:HR=0.36;95%CI:0.30-0.43;P=0.269)。ATRX表达缺失无预后评估作用。【结论】在较低级别胶质瘤中,IDH1突变、1p/19q缺失和ATRX表达缺失都是较低级别胶质瘤重要的表观遗传学改变。IDH1突变在较低级别胶质瘤诊断和预后中具有重要的作用,并且免疫组化和基因测序检测IDH1突变的一致性较好,由于免疫组化简便易行,临床上可以使用免疫组化对相应病例进行初筛,并且在肿瘤细胞数目较少的病例(如肿瘤边缘组织)中,免疫组化检测的准确性要高于基因测序。1p/19q缺失在较低级别胶质瘤诊断和预后中发挥重要的作用,目前认为只要存在1p/19q缺失即为少突胶质细胞瘤,并且也提示了较好的预后。ATRX表达缺失在较低级别胶质瘤鉴别中发挥重要的作用,存在ATRX表达缺失即提示为星形细胞肿瘤。Meta分析结果也显示了IDH1和1p/19q是胶质瘤预后相关的独立因素,这与我们的结果是相同的,但我们的检出率较低,我们认为可能存在人种或地域的差异,我们将进一步通过分子生物学实验和相关研究方法对其进行分析。
【关键词】：胶质瘤 较低级别胶质瘤 星形细胞瘤 少突胶质细胞瘤 IDH1突变 1p/19q缺失 ATRX表达缺失 诊断 预后
【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R739.41
【目录】：

• 缩略语表5-7
• 中文摘要7-11
• ABSTRACT11-15
• 前言15-17
• 文献回顾17-22
• 第一部分 IDH1突变在较低级别胶质瘤临床诊断和预后评估中的作用22-34
• 1 研究对象22-23
• 2 研究方法23-26
• 3 结果26-32
• 4 讨论32-34
• 第二部分 1p/19q杂合性缺失在较低级别胶质瘤中的情况及临床病理意义34-40
• 1 研究对象34
• 2 研究方法34-35
• 3 结果35-39
• 4 讨论39-40
• 第三部分 ATRX表达缺失在胶质瘤中的情况及临床病理意义40-46
• 1 研究对象40
• 2 研究方法40-41
• 3 结果41-45
• 4 讨论45-46
• 第四部分 IDH1突变、1p/19q缺失及ATRX表达缺失在较低级别胶质瘤诊断和预后中的作用46-56
• 1. IDH1突变、1p/19q缺失及ATRX表达缺失在较低级别胶质瘤诊断中的作用46-47
• 2. IDH1突变、1p/19q缺失及ATRX表达缺失在较低级别胶质瘤预后评估中的作用47-51
• 3. 文献系统综述及Meta分析51-54
• 4. 结论54-56
• 小结56-57
• 结论57
• 创新性57-58
• 不足之处58-59
• 参考文献59-63
• 个人简历和研究成果63-64
• 致谢64

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本文编号：651622