骨巨细胞瘤中ANGPTL4的调控机制研究

发布时间：2017-08-11 17:31

  本文关键词：骨巨细胞瘤中ANGPTL4的调控机制研究

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【摘要】：骨巨细胞瘤是一种较为常见的原发性骨肿瘤,好发于人体长骨的干骺端,也可见于骶骨,骨盆和脊柱部位。骨巨细胞瘤主要由三种细胞成分构成:破骨细胞样的多核巨细胞,梭形基质细胞和单核前体细胞。其中,梭形基质细胞起源于人体骨髓间充质干细胞,被认为是骨巨细胞瘤中的肿瘤成分。骨巨细胞瘤是一种良性肿瘤,但是具有一定程度的潜在侵袭性生物学行为,可以发生恶变,甚至出现远处转移。目前,手术切除治疗是骨巨细胞瘤的主要治疗方式,但是文献报道的手术切除后的肿瘤复发率仍有18%到60%之高。骨质破坏是骨巨细胞瘤的典型的生物学特征,但其发生发展机制仍然没有被完全研究清楚,因此进一步研究骨巨细胞瘤的生物学特点有助于肿瘤的防治。ANGPTL4是血管生成素相关蛋白家族中的一员,主要参与人体的血管形成和糖脂代谢。在人体中,ANGPTL4主要由肝脏,脂肪组织,胎盘以及缺血组织分泌,并且受饥饿和缺氧等因素调控,其可通过旁分泌或内分泌途径调节脂肪代谢并作为PPARs的靶向受体。近些年来,由于ANGPTL4在血管生成,炎症和缺氧中的作用,其在肿瘤的发生发展和转移中的作用备受关注,但ANGPTL4在肿瘤中的研究程度远不及在糖脂代谢中的清楚。已有研究表明,ANGPTL4在透明细胞肾癌和口腔鳞状细胞癌中表达明显升高,此外,由肿瘤分泌的ANGPTL4可以介导乳腺癌的肺部转移。但是,ANGPTL4在骨巨细胞瘤中的表达和作用少有研究。TGF-β信号通路在人体几乎所有细胞类型中都起着关键作用,该通路在胚胎发育和维持组织稳态中也起着重要作用。细胞因子TGF-β具有多种功能,参与调节人体微环境中传感器和调节器的生成,如细胞因子,细胞外基质成分和细胞表面受体。TGF-β信号通路在肿瘤中的作用存在争议,有的研究认为该通路可以抑制肿瘤的发生发展;有研究表明该通路参与细胞侵袭,免疫调节和微环境修改,从而促进了肿瘤恶化。有研究表明,TGF-β作用于发基因ANGPTL4,通过肺部破坏毛细血管内皮细胞稳定性,进而促进乳腺癌的肺部转移。但是,TGF-β-ANGPTL4信号通路在其他类型肿瘤中仍无研究。在该实验中,我们首先通过WB,q RT-PCR,IHC和HE染色证明了ANGPTL4在骨巨细胞瘤基质细胞中表达明显增高,进一步我们发现TGF-β2在骨巨细胞瘤中表达增高并证明TGF-β2对ANGPTL4的调控作用,随后我们构建了ANGPTL4-/-Knockout稳转株,并在细胞水平证明了ANGPTL4介导破骨细胞分化及成血管作用,最后我们构建了骨巨细胞瘤的鸡胚模型,以观察ANGPTL4在体内水平对骨巨细胞瘤的作用及成血管功能。我们证明了ANGPTL4在骨巨细胞瘤中表达增高,并首次在骨巨细胞瘤中证明了ANGPTL4对破骨细胞分化和血管形成的重要作用,证据如下:1、证实了ANGPTL4在骨巨细胞瘤中的高表达,并发现TGF-β2上调表达及其对ANGPTL4的调控作用;2、通过构建ANGPTL4-/-Knockout稳转株,在细胞水平阐述了ANGPTL4介导破骨细胞分化,骨质溶解及成血管作用;3、构建了骨巨细胞瘤瘤鸡胚模型,在体内水平证明了ANGPTL4-Ab对骨巨细胞瘤有抑制作用,并抑制了肿瘤中的血管形成。因此,我们的实验首次证明了ANGPTL4介导骨巨细胞瘤的溶骨过程,我们进一步设想ANGPTL有可能为骨巨细胞瘤诊断和治疗提供新的靶点。
【关键词】：骨巨细胞瘤 ANGPTL4 TGF-β2 破骨细胞分化 骨质破坏 成血管作用
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R738.1
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-9
• 缩略词表9-10
• 前言10-12
• 第一部分 骨巨细胞瘤临床资料的收集ANGPTL4在骨巨细胞瘤中过度表达12-23
• 一、材料与方法13-17
• 二、结 果17-21
• 三、讨 论21-23
• 第二部分 在细胞水平ANGPTL4可以直接促进血管形成和破骨细胞分化23-37
• 一、材料与方法24-28
• 二、结 果28-35
• 三、讨 论35-37
• 第三部分 在体内ANGPTL4可以促进骨巨细胞瘤增殖及血管生成作用37-42
• 一、材料与方法38-39
• 二、结 果39-40
• 三、讨 论40-42
• 全文总结42-43
• 参考文献43-50
• 综述50-56
• 参考文献52-56
• 硕士期间发表论文及科研成果56-57
• 致谢57-58

【共引文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 张立华;袁慧书;杨邵敏;;可动脊柱骨巨细胞瘤MRI表现与病理对照分析[J];临床放射学杂志;2013年10期

2 王超;姜亮;刘忠军;;脊柱原发性动脉瘤样骨囊肿的治疗进展与预后分析[J];中国矫形外科杂志;2015年23期

中国硕士学位论文全文数据库 前1条

1 孟思博;脊柱骨巨细胞瘤术后中远期随访分析[D];山东大学;2014年

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本文编号：657375