成人急性淋巴细胞白血病预后分子标记FBXW7和PTEN特征研究

发布时间：2017-08-13 15:31

  本文关键词：成人急性淋巴细胞白血病预后分子标记FBXW7和PTEN特征研究

  更多相关文章： FBXW7 NOTCH1 成人 T细胞性急性淋巴细胞白血病 PTEN 突变 成人 T细胞性急性淋巴细胞白血病

【摘要】：第一部分FBXW7在成人T细胞性急性淋巴细胞白血病中的突变研究目的:FBXW7(F-Box and WD40 domain protein 7,F-Box和WD40蛋白7)是E3泛素连接酶复合物的组份,控制NOTCH1,c-MYC和cyclin E等多种蛋白的降解。本文目的在于研究成人T-ALL(T-cell acute lymphoblastic leukemia,T细胞性急性淋巴细胞白血病)中FBXW7基因突变。方法:本研究通过对54例成人T-ALL患者FBXW7 exon(外显子)5-12进行扩增、克隆和测序,研究FBXW7突变的发生率、突变位点和类型、与NOTCH1突变的相关性及其预后意义。统计学分析采用SPSS 20.0软件,WBC(white blood cell,白细胞)、Hb(hemoglobin,血红蛋白)、PLT(platelet,血小板)、LDH(lactic dehydrogenase,乳酸脱氢酶)等计量资料的差异采用非参数Mann-Whitney检验;计数资料采用χ2检验(或Fisher精确检验)进行差异性分析;Kaplan-Meier检验方法建立生存曲线。P0.05认为结果具有统计学意义。结果:本组成人T-ALL中FBXW7突变率11.1%,共发现5种点突变(R465H,R465L,R479P,R505C和S546X)以及1个缺失/插入突变,FBXW7突变全部位于WD40结构域。本研究还发现6例FBXW7突变患者中5例同时存在NOTCH1突变,与FBXW7突变并存的NOTCH1突变均发生于HD结构域,包括3种点突变(L1574P,L1596H,L1600P),和2例缺失/插入突变。此外,研究结果还显示,FBXW7单独突变组患者的OS(overall survival,总生存)时间比无突变组延长(9.5个月vs.6.5个月,P=0.049)。结论:FBXW7突变可能在NOTCH1介导的T-ALL发病机制中有重要作用。第二部分PTEN在成人T细胞性急性淋巴细胞白血病中的突变、表达及其临床意义目的:PTEN(phosphatase and tensin homolog,磷酸酶及张力蛋白同源基因)是与肿瘤发生发展密切相关的抑癌基因,具有蛋白性磷酸酶活性和脂性磷酸酶活性双重特性。在多种肿瘤的发生中,存在PTEN的功能丧失。本文目的在于研究成人T-ALL(T-cell acute lymphoblastic leukemia,T细胞性急性淋巴细胞白血病)中PTEN基因突变、表达及临床意义。方法:本研究通过对成人T-ALL患者PTEN exon(外显子)1-9进行扩增、克隆和测序,研究PTEN突变的发生率、突变位点和类型。通过实时荧光定量PCR检测T-ALL患者PTEN m RNA表达水平。分析PTEN突变及表达异常与NOTCH1/FBXW7突变的相关性及其预后意义。统计学分析采用SPSS 20.0软件,WBC(white blood cell,白细胞)、Hb(hemoglobin,血红蛋白)、PLT(platelet,血小板)、LDH(lactic dehydrogenase,乳酸脱氢酶)等计量资料的差异采用非参数Mann-Whitney检验;计数资料采用χ2检验(或Fisher精确检验);Kaplan-Meier检验方法建立生存曲线。P0.05认为结果具有统计学意义。结果:本组成人T-ALL中PTEN突变率10.4%,均包含碱基插入或缺失突变,全部位于C2结构域。本组PTEN突变的患者均同时合并NOTCH1突变和/或FBXW7突变。患者CR(complete remission,完全缓解)时PTEN表达高于初发和复发时的水平(11.000 vs.0.576,P=0.021;11.000 vs.0.426,P=0.029)。PTEN低表达组在NOTCH1的HD结构域突变中的比例显著高于高表达组(73.9%vs.30.0%,P=0.026)。研究还发现,PTEN低表达组的OS达6个月和12个月的比例明显低于高表达组(43.5%vs.90.0%,P=0.021;26.1%vs.70.0%,P=0.026)。结论:PTEN丧失功能性突变可能在NOTCH1介导的T-ALL发病机制中有重要作用。
【关键词】：FBXW7 NOTCH1 成人 T细胞性急性淋巴细胞白血病 PTEN 突变 成人 T细胞性急性淋巴细胞白血病
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R733.71
【目录】：

• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-11
• 第一部分FBXW7在成人T细胞性急性淋巴细胞白血病中的突变研究11-28
• 1 前言11-12
• 2 材料与方法12-16
• 2.1 主要试剂和耗材12
• 2.2 主要仪器和设备12-13
• 2.3 研究对象13
• 2.4 标本采集及单个核细胞的收集13-14
• 2.5 细胞总DNA的提取14-15
• 2.6 基因组PCR及测序15-16
• 2.7 统计学分析16
• 3 结果16-23
• 3.1 FBXW7突变频率和特征16-18
• 3.2 FBXW7突变与NOTCH1突变的相关性18-19
• 3.3 FBXW7突变患者临床和实验室指标的特征19-21
• 3.4 FBXW7突变与临床预后的相关性21-23
• 4 讨论23-25
• 5 参考文献25-28
• 第二部分PTEN在成人T细胞性急性淋巴细胞白血病中的突变、表达及其临床意义28-47
• 1 前言28-29
• 2 材料与方法29-35
• 2.1 主要试剂和耗材29-30
• 2.2 主要仪器和设备30
• 2.3 研究对象30-31
• 2.4 标本采集及单个核细胞的收集31
• 2.5 细胞总DNA的提取31-32
• 2.6 细胞总RNA的提取和cDNA的制备32-33
• 2.7 基因组PCR及测序33-34
• 2.8 实时荧光定量PCR34-35
• 2.9 统计学分析35
• 3 结果35-42
• 3.1 PTEN突变频率和特征35-36
• 3.2 PTEN/NOTCH1/FBXW7基因突变的相关性36
• 3.3 PTEN突变患者临床和实验室指标36-39
• 3.4 PTEN转录水平的特征39-41
• 3.5 PTEN转录水平和NOTCH1、FBXW7基因突变的相关性41
• 3.6 PTEN转录水平和临床预后的相关性41-42
• 4 讨论42-44
• 5 参考文献44-47
• 综述47-65
• 参考文献56-65
• 附录65-67
• 在读期间发表的论文67-68
• 致谢68

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本文编号：668026