腹腔热灌注化疗联合静脉化疗治疗卵巢粘液性囊腺癌的非随机同期对照研究
本文关键词：腹腔热灌注化疗联合静脉化疗治疗卵巢粘液性囊腺癌的非随机同期对照研究
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【摘要】：1背景及目的卵巢恶性肿瘤是女性生殖系统的三大恶性肿瘤之一,其死亡率居首位常年不下,由于卵巢恶性肿瘤常发病隐匿、进展迅速,导致了约70%-80%的卵巢恶性肿瘤患者发现时已属晚期。卵巢恶性肿瘤的发病率在妇科常见肿瘤中居于第九位,而其病死率居第五位。目前国际上标准的卵巢癌治疗方式为规范的手术分期、肿瘤细胞减灭术,术后辅以紫杉醇加铂类药物为基础的一线静脉化疗,尽管如此,卵巢癌的五年生存率依然徘徊在40%左右。因此寻找一种能有效预防卵巢恶性肿瘤术后复发,提高治疗患者的远期疗效,控制肿瘤晚期腹腔的转移、消除腹水、减轻症状的治疗方式,仍是目前卵巢恶性肿瘤治疗的焦点和热点。腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy HIPEC)是近年来新兴的一种治疗腹腔恶性肿瘤手段,利用高温、化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用、高温与化疗药物的协同作用及灌注液对游离肿瘤细胞的冲洗作用,可减少肿瘤复发及种植转移。目前主要应用于消化道恶性肿瘤的治疗并取得了较好的效果。在卵巢癌治疗方面,已有报道腹腔热灌注化疗可以提高患者的5年生存期。在所有原发性卵巢恶性肿瘤中,上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)最为常见,约占卵巢癌的90%。卵巢粘液癌属于EOC的亚型,占原发性卵巢癌的12.2~19.9%,它起源于上皮组织,以粘液分泌亢进为特征,表面可分泌酸性或中性粘液,预后较其它上皮性恶性肿瘤好。粘液的主要成分是黏蛋白,它具有大量成簇状糖蛋白,通过自身保持水离子的能力和分子内、间的二硫键形成网状结构,提供凝胶化功能,从而发挥其屏障保护作用。由于药物浓聚的下降、解毒药物的增强及DNA修复能力,使得卵巢粘液性癌对铂类联合化疗的反应率低于其他卵巢上皮性癌。本文将探讨高精度腹腔持续循环热灌注化疗联合静脉化疗(intravenous chemotherapy,IC)这一治疗方法对粘液性卵巢癌的临床疗效。2材料与方法2.1一般资料卵巢癌粘液性癌发病率低且腹腔热灌注费用较贵,本研究根据患者个人意愿及具体情况采用非随机同期对照实验(non-radomized concurrent control trial)进行分组。入组标准:20岁≤年龄≤75岁;术后经病理证实为卵巢粘液性癌;行满意卵巢癌肿瘤细胞减灭术者;手术-病理分期为II期-III期患者。排除标准:二次或多次行肿瘤细胞减灭术者;凝血功能严重障碍者;终末期发生远处转移者;年龄过高,合并有严重内科疾病不能行HIPEC者。操作人员均经过统一培训,由两名人员进行数据录入。样本量计算(单组率与基线率比较):查阅文献卵巢癌行CRS+IC的3年生存率约为46%,CRS+HIPEC+IC的3年生存率约为81%。令检验水准α=0.05,β=0.1,算出实验组样本量为18。选取2013年06月—2015年03月于我院进行诊治的已行满意肿瘤细胞减灭术(残余病灶1cm),且经病理学证实分型为粘液性囊腺癌的卵巢癌患者32人。分为单纯静脉化疗组即对照组和腹腔热灌注化疗联合静脉化疗组即试验组。2.2研究方法两组患者均行经腹或腹腔镜下满意卵巢肿瘤细胞减灭术(残余病灶1cm)治疗,实验组行HIPEC+IC,对照组行单纯IC。通过治疗过程中及治疗结束后的随访,对两组的实体瘤疗效、肿瘤标记物、影像学检查、淋巴细胞亚群以及治疗结束后半年的复发率进行对比分析。2.2.1试验组术后第1天,第3天,第5天,分别行顺铂90mg;顺铂60mg;顺铂60mg;的腹腔热灌注治疗。热灌注治疗结束2周后行“TP”方案的静脉化疗。化疗药物:紫杉醇:135~175mg/m2;奥沙利铂:130mg/m2;间隔21天,共6次。2.2.2对照组术后7-10天后行6次“TP”方案的静脉化疗。紫杉醇:135~175mg/m2;奥沙利铂:130mg/m2;间隔21天,共6次。2.3研究指标2.3.1肿瘤标志物CA-125、CA-199:两组均于术前、每次静脉化疗前及治疗结束后随访期间留取血液标本,采用化学发光法检测CA125、CA199(CA125在血浆内半衰期大于20天、CA199大于27U/ml为异常);其中CA125half-life=÷×CCLnt)2/1(2Ln2.3.2肿瘤化疗疗效评价参照WHO肿瘤化疗疗效评价标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。完全缓解是腹水完全消失达4周以上;部分缓解是腹水量减少50%达4周以上;稳定是腹水量减少50%,或腹水量增多25%达4周以上;进展是腹水量增多25%或出现新病灶。2.3.3影像学检查两组每次治疗前及随访期间行彩超联合CT或MRI,检测有无腹水及盆腹部包块。2.3.4化疗毒副反应判定参照世界卫生组织(WHO)抗癌化疗毒副反应分度标准(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,NCI-CTCAE)划分为0~IV度。其中如有患者出现II级及以上不良反应,需对症处理。两组每次治疗前后均行血常规、肝肾功能、电解质、十二导联心电图检查。2.3.5淋巴细胞亚群(CD4/CD8)两组均于术后、静脉化疗结束1个月后留取外周静脉血液标本应用流式细胞技术测得淋巴细胞亚群,了解患者体内的基础免疫状态(CD4/CD8在人体内的正常值约为1.4~2.0)。2.3.6复发情况半年后对两组病人进行随访统计,出现以下情况者,均视为复发:(1)肿瘤标志物CA125、CA199下降后升高或持续升高;(2)彩超联合CT或MRI检查发现腹盆腔异常包块或腹水量增加;(3)不明原因的肠梗阻。2.4质量控制与统计学方法腹腔热灌注操作人员均经过统一培训,数据由两名人员用Epidata3.0建立数据库,由经过培训的研究人员独立录入,核对无误后使用SPSS 17.0统计软件进行逻辑检查和数据分析,计量资料采用t检验进行差异性检验,计数资料采用χ2检验进行差异性分析,等级资料采用秩和检验进行分析。设定检验水准为0.05,认为P0.05时,差异有统计学意义。2.5医学伦理学该研究通过医院医学伦理委员会批审,每位患者均签署腹腔热灌注化疗知情同意书。3结果3.1短期疗效评价3.1.1治疗结束后血浆CA-125半衰期比较试验组T?20天2例,T?20天17例,有效率89.47%;对照组T?20天4例,T?20天7例,有效率53.85%。试验组有效率高于对照组,采用两组样本间差异采用χ2检验,差异有统计学意义(χ2=5.22,P=0.0310.05)。3.1.2治疗结束后3个月CA-199比较治疗结束后3个月CA-199降至正常比较:试验组术前升高14人,对照组升高10人;治疗结束后3个月CA-199降至正常比较:试验组13人,对照组5人。试验组CA-199降至正常率高于对照组,差异有统计学意义(P0.05)3.1.3肿瘤化疗疗效评价试验组腹水完全缓解7例,部分缓解8例,稳定3例,进展1例;对照组完全缓解、部分缓解、稳定,进展的患者分别为2例、4例、4例、3例。试验组有效率为78.95%,对照组有效率为46.15%,试验组治疗有效率高于对照组,差异有统计学意义(P0.05)3.1.4毒副作用参照WHO抗肿瘤药物不良反应分度标准对两组治疗方式的毒副作用进行分度。实验组和对照组两组毒副反应,均主要表现在周围胃肠道反应、神经毒性、骨髓抑制上,但除了胃肠道反应试验组较对照组发生率高且有意义(P0.05),余不良反应差异均无统计学意义(P0.05)。3.2 CD4/CD8比值以淋巴细胞亚群结果中的CD4/CD8比值来了解患者的基础免疫状态。两组患者术后查CD4/CD8比值的差异无统计学意义。所有治疗结束1个月后复查,试验组降低2人,与术后自身相比差异无统计学意义(P0.05);对照组降低1人,与术后自身相比差异无统计学意义(P0.05);两组患者之间差异无统计学意义(P0.05)。3.3随访半年复发情况随访期间,参照2012NCCN卵巢癌复发标准,以铂类药物为基础的化疗达到临床缓解,在停止化疗后6个月以上复发。试验组共有2例患者出现复发,对照组共3例出现复发,试验组复发率为10.53%,对照组复发率为23.08%,P0.05,差异无统计学意义。4结论4.1高精度腹腔热灌注联合静脉化疗在治疗卵巢粘液癌方面的短期效果较单纯静脉化疗好;4.2高精度腹腔热灌注联合静脉化疗与单纯静脉化疗相比,胃肠道毒副反应加重;4.3高精度腹腔热灌注联合静脉化疗对患者的基础免疫状态无明显影响。
【关键词】：卵巢粘液性囊腺癌 腹腔热灌注联合静脉化疗 静脉化疗
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.31
【目录】：
- 摘要4-10
- Abstract10-17
- 英文缩略词表17-18
- 引言18-21
- 1 材料与方法21-26
- 2 结果26-30
- 3 讨论30-32
- 4 结论32
- 5 结语32-33
- 参考文献33-35
- 综述 腹腔热灌注治疗卵巢癌的临床应用35-47
- 参考文献45-47
- 在学期间发表的学术论文47-48
- 致谢48
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