TLR4诱导的凋亡在结直肠癌中的作用及机制

发布时间：2017-08-30 02:20

  本文关键词：TLR4诱导的凋亡在结直肠癌中的作用及机制

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【摘要】：结直肠癌(colorectal carcinoma,CRC)是目前世界第三大常见恶性肿瘤,同时为癌症死亡第四大原因。每年,全球范围内有多于100万的结直肠癌新增病例,死亡人数超过70万,其发病率及癌症死亡率均有逐年增长的趋势。结直肠癌的机制仍不清楚,但越来越多证据显示,结直肠癌的发生、发展与先天性免疫密切相关。先天性免疫反应中非常重要的一员Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)及其信号分子通路在结肠癌细胞发展过程中发挥着重要作用。因此,阐明TLR4于结直肠癌发展中的分子机制,揭示结直肠癌发病机制,寻找治疗结直肠癌新的药物靶点,达到有效防治结直肠癌的预期目的,具有重要的意义。本研究通过人体、动物模型及细胞这三个层面的研究,得到以下几方面的结果。1.在结直肠癌患者标本中,通过免疫组化法,我们观察到患者癌旁及癌组织中TLR4表达高于正常人结肠黏膜细胞中TLR4的表达。2.动物实验中,我们使用DNA琼脂糖凝胶电泳及蛋白印迹实验,证实小鼠结肠癌细胞株CT26上有TLR4表达。同时,我们在裸鼠上构建CT26种植瘤模型,结果显示,给予裸鼠TLR4信号阻断剂CLI-095,肿瘤体积及瘤重增大及增加,细胞凋亡减少从而促进种植瘤生长;而给予TLR4激活剂LPS肿瘤体积及瘤重减小,细胞凋亡增加从而抑制肿瘤生长;但各组肿瘤细胞增殖水平相当。这表明,激活TLR4可诱导结肠癌细胞凋亡从而抑制肿瘤的生长,而阻断TLR4信号通路可减少结肠癌细胞凋亡从而促进肿瘤生长。3.细胞实验中,我们分别加入LPS、CLI-095、LPS+CLI-095、DMSO(阴性对照)刺激CT26结肠癌细胞,24h后,收集细胞,检测凋亡、增殖及p38信号通路相关蛋白表达。研究显示,TLR4激活后将导致p38的磷酸化水平升高,从而导致结肠癌细胞凋亡增加。本课题通过对临床结直肠癌患者手术切除的组织样本的研究,发现癌组织及癌旁组织TLR4过表达。为了探索其升高的意义,我们首先验证了小鼠结肠癌细胞株CT26上表达TLR4;在裸鼠上构建CT26种植瘤模型,证实阻断TLR4信号通路后,细胞凋亡减少从而促进种植瘤生长,而激活TLR4后肿瘤体积及瘤重减小,细胞凋亡增加从而抑制肿瘤生长。我们在细胞学实验中进一步证实,激活TLR4使下游通路中p38磷酸化增加,促进结肠癌细胞凋亡。本课题揭示了TLR4信号于结直肠癌中的作用及可能的分子机制,为确立TLR4/p38/caspase-3信号通路作为结直肠癌治疗的新靶点提供科学依据。
【关键词】：结直肠癌 TLR4 凋亡 p38
【学位授予单位】：中山大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R735.34
【目录】：

• 摘要3-5
• ABSTRACT5-9
• 第一章 绪论9-15
• 1.1 结直肠癌现状9
• 1.2 TLR4相关研究9-11
• 1.3 本论文研究的目的和意义11
• 1.4 本课题的创新点11-12
• 1.5 本课题的技术路线12-13
• 参考文献13-15
• 第二章 TLR4在人结直肠癌组织过表达15-24
• 2.1 前言15
• 2.2 材料与方法15-18
• 2.3 结果18-21
• 2.4 讨论21
• 2.5 小结21-22
• 参考文献22-24
• 第三章 TLR4对结肠癌细胞CT26裸鼠种植瘤生长的影响24-49
• 3.1 前言24-25
• 3.2 材料与方法25-39
• 3.3 结果39-45
• 3.4 讨论45-46
• 3.5 小结46-47
• 参考文献47-49
• 第四章 TLR4通过p38/MAPK信号诱导结肠癌细胞凋亡而抑制肿瘤的生长49-57
• 4.1 前言49-50
• 4.2 材料与方法50-52
• 4.3 结果及分析52-53
• 4.4 讨论53-54
• 4.5 小结54-55
• 参考文献55-57
• 总结和展望57-59
• 缩略词中英对照表59-60
• 致谢60-61

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