基于网络靶点分析的精准联合用药研究及相关预测平台的建立

发布时间：2017-08-30 08:40

  本文关键词：基于网络靶点分析的精准联合用药研究及相关预测平台的建立

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【摘要】：癌症是一种涉及多因子和多通路的复杂疾病。目前,临床上使用单个抗癌药物进行癌症治疗的方法往往会产生药物抗性和毒副作用。因此,联合用药疗法应运而生并受到了研究人员和临床医生的极大关注,特别是具有协同作用的联合用药研发。协同作用联合用药展现出了比单个药物治疗效力相加更强的功效,同时由于联合用药中的药物剂量比单个药物应用时剂量要小,且联合用药会同时作用于多个药物靶点及生物通路,因此会减少毒副作用的产生。高通量测序技术的发展为我们提供了大量测序数据,促进了生物信息学联合用药的研究。因此,我们提出了利用病人全基因组测序数据进行精准联合用药预测的模型PDCP,并建立了相关应用平台。首先,PDCP分析病人体细胞突变数据及拷贝数变异数据,提取突变位点及突变基因,并筛选其中的药物靶点进行后续分析。然后,在人类基因相互作用网络中计算各药物靶点的重要性,并筛选出对疾病具有重要性的药物靶点进行进一步分析。之后,两两组合步骤二中得到的基因集并结合基因相互作用网络对每对基因对计算其协同作用得分,进行排序并筛选出最具治疗潜力的双靶点协同基因作用对。最后,根据所得的基因对,结合药物基因关系,给出病人个性化联合用药方案。同时,PDCP预测系统针对每个联合用药作用对分别计算了其治疗相似性和副作用相似性参数,以评估其对肿瘤治疗的疗效。本文整合了多个数据来源,包括Reactome、the NCI-Nature Curated PID、KEGG等建立了人类基因相互作用网络。并收集整理了多种数据来源的药物基因相关性信息以及药物与突变位点相关信息、癌症驱动基因集等数据进行病人精准联合用药的预测分析。为了评估该方法的有效性及预测性能,我们收集了TCGA中发布的8种癌症数据集,包括浸润性乳腺癌、结肠癌、肝癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌数据集,对每个数据集的样本分别进行了联合用药的预测,结合合成致死基因对和已报道的联合用药对结果进行了评估。实验说明PDCP能够正确预测出病人合理的联合用药方案,并且产生出大量候选联合用药供研究人员进行后续研究,促进了我们对复杂疾病的多靶点治疗和精准医疗的系统性了解。
【关键词】：联合用药疗法 精准医疗 基因相互作用网络 全基因组测序
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R730.5
【目录】：

• 摘要6-7
• ABSTRACT7-10
• 第一章 绪论10-20
• 1.1 研究背景与意义10-11
• 1.2 研究现状11-18
• 1.2.1 癌症及其治疗的研究现状及困境11-12
• 1.2.2 抗癌药物的研究现状及困境12-14
• 1.2.3 联合用药的研究现状及必要性14-16
• 1.2.4 精准医疗16-18
• 1.3 研究内容及文章概述18-20
• 第二章 精准联合用药模型的建立20-38
• 2.1 数据收集及处理20-30
• 2.1.1 癌症全基因组测序数据收集20-23
• 2.1.2 癌症驱动突变基因集23-24
• 2.1.3 药物基因关系数据24-25
• 2.1.4 药物与突变位点关系数据25-26
• 2.1.5 人类基因相互作用网络26
• 2.1.6 药物ATC编码及副作用数据26-28
• 2.1.7 合成致死基因对数据集28
• 2.1.8 联合作用药物对数据收集28-30
• 2.2 精准联合用药模型方法概述30-38
• 2.2.1 网络靶点理论31-32
• 2.2.2 可用药物靶点筛选32
• 2.2.3 网络节点拓扑参数计算32-34
• 2.2.4 组合并筛选有效多靶点基因对及药物处方34-35
• 2.2.5 治疗相似性和副作用相似性35-36
• 2.2.6 鸡尾酒疗法36-38
• 第三章 多种癌症精准联合用药预测及分析38-52
• 3.1 基于联合作用基因对的验证40-42
• 3.2 GO功能相似性系数与协同作用分数相关性分析42-45
• 3.2.1 GO功能分析42
• 3.2.2 斯皮尔曼等级相关系数42-43
• 3.2.3 基因对GO功能相似性43
• 3.2.4 协同作用系数与GO功能相似性系数相关性结果展示43-45
• 3.3 基于联合药物对的验证45-47
• 3.4 肺腺癌中的联合用药47-52
• 第四章 精准联合用药预测数据库的建立52-61
• 4.1 网站构建技术与方法52-56
• 4.1.1 操作系统的选择52-53
• 4.1.2 服务器的选择53
• 4.1.3 数据库的选择53
• 4.1.4 脚本语言的选择53-54
• 4.1.5 平台前端展示54-56
• 4.2 数据库使用指南56-61
• 4.2.1 输入56-57
• 4.2.2 计算57-58
• 4.2.3 输出58-61
• 第五章 讨论61-63
• 第六章 总结与展望63-64
• 参考文献64-68
• 附录68-89
• 后记89

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