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pH响应胶束复合物共输送siRNA及顺铂前药对乳腺癌转移抑制的研究

发布时间:2017-09-14 08:09

  本文关键词:pH响应胶束复合物共输送siRNA及顺铂前药对乳腺癌转移抑制的研究


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【摘要】:癌症是危害人类生命健康的重大疾病之一,癌症转移已成为癌症致死的主要原因。 RNA干扰与化疗相结合是治疗转移性癌症的一种非常有前途的疗法。然而,由于缺乏合适的载体用以共输送siRNA与化疗药物阻碍了这种方法的发展。 本文报道了一种新型pH响应的阳离子胶束复合物用于治疗转移性乳腺癌。所述胶束由胺基化的聚乙二醇-胺基化聚甲基丙烯酸缩水甘油酯-聚甲基丙烯酸二异丙氨基乙酯(PEG-b-PEDA-b-PDPA)三嵌段共聚物自组装而成。在pH为7.4时,疏水的顺铂前药包载在疏水的PDPA核中,带正电的PEDA中间层吸附负电荷的siRNA。在血液循环过程中,外层PEG能够防止蛋白质的吸附,减少与内皮网状系统非特异性作用,延长胶束复合物的全身循环时间。当胶束复合物到达肿瘤部位时,带正电荷的中间层有利于胶束复合物透过肿瘤细胞膜。在细胞摄取后,,由于PDPA的质子化作用,胶束复合物在内涵体或溶酶体内解离释放化疗前体药物。 本研究使用原位4T1乳腺癌模型证明了这种新型共输送顺铂前体药物和siRNA-P65的胶束复合物可以同时抑制原发肿瘤的生长和癌细胞的远端转移。机制研究发现,该胶束复合物显著的治疗效果可能是由于顺铂诱导的细胞凋亡和p65敲除导致的肿瘤细胞迁移能力下降。
【关键词】:癌症转移 胶束 pH响应 RNA干扰 化疗
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2015
【分类号】:R737.9
【目录】:
  • 摘要4-5
  • ABSTRACT5-6
  • 符号说明6-10
  • 第一章 前言10-17
  • 1.1 研究背景10-15
  • 1.1.1 癌症转移10-13
  • 1.1.2 RNAi 干扰13-14
  • 1.1.3 NF-κB14
  • 1.1.4 顺铂及顺铂前药14-15
  • 1.1.5 pH 响应纳米聚合物载体15
  • 1.2 研究思路15-17
  • 第二章 胶束的制备与理化性质表征17-28
  • 2.1 仪器与材料17-18
  • 2.1.1 仪器17
  • 2.1.2 材料17-18
  • 2.1.3 试剂的预处理18
  • 2.2 实验方法18-21
  • 2.2.1 三嵌段阳离子聚合物的合成18-20
  • 2.2.2 三嵌段阳离子胶束的制备20
  • 2.2.3 粒径、电位测定20-21
  • 2.2.4 pH 响应特性的考察21
  • 2.3 结果与讨论21-26
  • 2.3.1 三嵌段阳离子聚合物的合成21-22
  • 2.3.2 三嵌段阳离子胶束的制备22-23
  • 2.3.3 粒径、电位23-24
  • 2.3.4 pH 响应特性的考察24-26
  • 2.4 本章小结26-28
  • 第三章 三嵌段阳离子胶束体外评价28-41
  • 3.1 仪器与材料28-29
  • 3.1.1 仪器28
  • 3.1.2 材料28-29
  • 3.2 实验方法29-34
  • 3.2.1 细胞培养29-30
  • 3.2.2 琼脂糖凝胶电泳实验30
  • 3.2.3 细胞毒性实验30-31
  • 3.2.4 细胞摄取实验31
  • 3.2.5 Western-blot31-32
  • 3.2.6 划痕实验32-33
  • 3.2.7 迁移实验33
  • 3.2.8 侵袭实验33-34
  • 3.3 结果与讨论34-40
  • 3.3.1 琼脂糖凝胶电泳34
  • 3.3.2 细胞毒性34-35
  • 3.3.3 细胞摄取35-37
  • 3.3.4 Western-blot37-38
  • 3.3.5 划痕、迁移、侵袭实验38-40
  • 3.4 本章小结40-41
  • 第四章 三嵌段阳离子胶束的体内分布及药效学考察41-50
  • 4.1 仪器与材料41-42
  • 4.1.1 仪器41
  • 4.1.2 材料41-42
  • 4.1.3 实验动物42
  • 4.2 实验方法42-43
  • 4.2.1 载有顺铂前药的胶束制备及评价42
  • 4.2.2 体内分布实验42-43
  • 4.2.3 药效学实验43
  • 4.3 结果与讨论43-48
  • 4.3.1 载有顺铂前药的胶束粒径、电位及外观观察43-45
  • 4.3.2 载有顺铂前药的胶束的细胞毒性45-46
  • 4.3.3 活体成像、离体组织成像46-47
  • 4.3.4 对肿瘤生长及转移的抑制效果47-48
  • 4.4 本章小结48-50
  • 第五章 全文总结50-52
  • 第六章 参考文献52-55
  • 第七章 致谢55

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1 邬伟明;谭R

本文编号:848865


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