吉西他滨水凝胶的设计合成及其在胰腺癌的抗癌效果研究

发布时间：2017-10-05 21:33

  本文关键词：吉西他滨水凝胶的设计合成及其在胰腺癌的抗癌效果研究

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【摘要】：目的和内容:以吉西他滨为基础联合其他化疗药物(如白蛋白紫杉醇、替吉奥等)是胰腺癌化疗的一线方案,但包括吉西他滨及其他多数化疗药物都普遍存在水溶性差,无选择杀伤,毒副作用大,有效率低等问题。为了提高吉西他滨水溶性,减少毒副作用,聚合物胶束及聚合物纳米粒等纳米载体的应用目前正在被广泛研究,但以上这类载体在应用上都存在着药物包载率低,制备相对困难等问题。目前在药物控释、细胞培养和再生医学等方面小分子多肽水凝胶具有广泛的应用前景,其可以作为疏水性药物的载体,在提高药物水溶性的同时也能更加有效的将药物靶向作用于癌细胞和肿瘤组织。本文旨在通过将吉西他滨与小分子多肽结合制成吉西他滨载药小分子水凝胶,达到荷载药物的目的,并且通过化学反应和酶促反应达到药物缓释的目的,提高吉西他滨对胰腺癌肿瘤细胞的抗癌活性,使其成为一种新的吉西他滨药物传输体系,在将来的临床研究中得到广泛的应用。方法:1.小分子多肽链的合成与表征:采用多肽固相合成法合成4条小分子多肽链;GFFYGRGD、GFFYGRGE、FBA GFFYGRGD、FBA GFFYGRGE;通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)分离提纯小分子多肽;运用核磁分析手段和液相色谱-质谱连用来确定小分子多肽链的结构。2.吉西他滨载药小分子水凝胶的制备与表征:通过吉西他滨与多肽发生席夫碱反应制备合成吉西他滨载药小分子水凝胶;通过流变学实验研究吉西他滨药载小分子水凝胶的力学强度;运用透射电镜观察研究吉西他滨载药小分子多肽水凝胶的微观纳米形态特性;通过体外药物释放实验研究在不同PH值的环境下,水凝胶对吉西他滨释放速率的影响。3.吉西他滨载药小分子多肽体系的体外抗癌活性研究:通过MTT实验研究对比单纯的吉西他滨与吉西他滨-多肽共轭物对三种胰腺癌细胞系的毒性效果,验证该吉西他滨-多肽体系的抗肿瘤效果。结果:1.采用多肽固相合成法合成的小分子多肽链的粗产品产率约达90%,经过反相高效液相色谱(RP-HPLC)分离提纯后,小分子多肽纯度得以提高,达到95%以上。2.小分子多肽中的醛基(羰基)与吉西他滨分子中的的氨基发生席夫碱反应结合形成小分子多肽水凝胶,可以保护吉西他滨结构中的氨基,从而变相的提高吉西他滨的血药浓度,同时增加吉西他滨的水溶性,降低吉西他滨的外周毒性;流变实验结果证明:吉西他滨载药小分子水凝胶具有较好的抗压力和抗剪切力;透射电镜实验结果表明:在凝胶过程中,通过希夫碱反应,纳米纤维结构加长、增粗、胶连效果明显并形成致密的凝胶网络体系;体外药物释放实验表明,当PH值低于6.5时,即在酸性环境下,水凝胶中的吉西他滨与小分子多肽中的醛基完全解离,将吉西他滨释放。3.MTT实验表明:与单纯的吉西他滨相比,吉西他滨-多肽共轭物增强了药物对胰腺癌的细胞毒性作用。结论:1.吉西他滨可以与含有醛基(羰基)的多肽链发生席夫碱反应结合形成小分子多肽水凝胶,保护吉西他滨结构中的氨基,有效的提高了吉西他滨的药物包载率和溶解性。2.超分子纳米纤维和水凝胶在药物控释方面具有巨大的前景,主要是因为它的生物相容性和响应性。在抗肿瘤药物方面,将药物制成水凝胶不仅能提高药物的水溶性,而且能达到使抗肿瘤药物在肿瘤组织周围富集的目的,使抗肿瘤药物更加有效的作用于肿瘤细胞及组织,达到更好的抗肿瘤效果。
【关键词】：小分子多肽 水凝胶 吉西他滨 席夫碱
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.9
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 缩略语/符号说明10-11
• 前言11-14
• 研究现状、成果11-12
• 研究目的、方法12-14
• 一、小分子多肽链的设计与合成14-24
• 1.1 对象和方法14-18
• 1.1.1 实验对象14-15
• 1.1.2 实验方法15-18
• 1.2 结果18-22
• 1.2.1 液质联用色谱分析18-20
• 1.2.2 核磁共振氢谱分析20-22
• 1.3 讨论22
• 1.4 小结22-24
• 二、吉西他滨载药小分子水凝胶的制备及表征24-35
• 2.1 对象和方法24-25
• 2.1.1 实验对象24
• 2.1.2 实验方法24-25
• 2.2 结果25-33
• 2.2.1 吉西他滨载药小分子水凝胶的宏观表现25-26
• 2.2.2 席夫碱反应的确认26-27
• 2.2.3 吉西他滨载药小分子水凝胶的力学性能27-30
• 2.2.4 吉西他滨载药小分子水凝胶的微观形貌30-31
• 2.2.5 吉西他滨载药小分子水凝胶的体外释放结果31-33
• 2.3 讨论33-34
• 2.3.1 吉西他滨载药小分子水凝胶的形成机制33
• 2.3.2 吉西他滨载药小分子水凝胶作为纳米给药系统的可行性33-34
• 2.4 小结34-35
• 三、吉西他滨载药小分子水凝胶的体外抗癌效果35-42
• 3.1 对象和方法35-37
• 3.1.1 实验对象35
• 3.1.2 实验方法35-37
• 3.2 结果37-40
• 3.2.1 吉西他滨载药小分子及游离吉西他滨对各个细胞的毒性作用37-38
• 3.2.2 吉西他滨载药小分子及游离吉西他滨对各个细胞的IC50值38-40
• 3.3 讨论40-41
• 3.4 小结41-42
• 全文结论42-43
• 论文创新点43-44
• 参考文献44-49
• 发表论文和参加科研情况说明49-50
• 综述 多肽水凝胶的制备及其在生物医学中的应用50-64
• 综述参考文献58-64
• 致谢64-65
• 个人简历65

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