附子及其复方中药的药理作用研究进展

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Chinese Traditional and Herbal Drugs

第 45 卷 第 6 期 2014 年 3 月

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附子及其复方中药的药理作用研究进展
陈荣昌 1，孙桂波 1*，张
2. 温州医科大学，浙江 温州 摘

强 2，

孙晓波 1
100193 325035

1. 中国医学科学院 北京协和医学院药用植物研究所，北京

要：附子药用历史悠久，应用广泛，属有毒中药，具有强心、抗心律失常、抗炎镇痛、提高免疫力等作用，对多种急、

重症疗效独特。附子的药理作用研究是近几年来研究的热点，对此进行综述，以期能对附子的研究及临床应用提供参考。 关键词：附子；中药复方；物质基础；作用机制；强心；抗心律失常 中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2014)06 - 0883 - 06 DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.06.026

Research progress on pharmacological action of Aconiti Lateralis Radix Praeparata and its herbal compound
CHEN Rong-chang1, SUN Gui-bo1, ZHANG Qiang2, SUN Xiao-bo1
1. Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College Beijing 100193, China 2. Wenzhou Medical University, Wenzhou 325035, China Key words: Aconiti Lateralis Radix Praeparata; Chinese compound formula; material basis; mechanism; cardiotonic effect; anti-arrhythmia

附子为毛莨科多年生草本植物乌头 Aconitum carmichaclii Debx. 子根的加工品， 是中医常用药物之 一， 《本草纲目》将其列为下品，属有毒中药之一。 临床用于治疗身凉肢冷、脉微欲绝等多种疾病，因疗 效显著而受到历代医药学家的重视。近年来，附子及 其复方中药的药理作用研究有较大进展，主要包括强 心、抗心律失常、抗炎镇痛、抗肿瘤、提高免疫力等， 本文对附子的药理作用研究进展进行综述。 1 1.1 对心脏与血管的作用 强心作用 研究表明附子具有强心作用，临床上对心力衰 竭、休克等症有很好的疗效，这也与中医上所描述 的附子回阳救逆的功效相符。附子在临床中多与其 他中药配伍应用，如干姜、甘草等可明显降低附子 毒性，发挥其药效。附子与干姜配伍可以加快心衰 大鼠的心率、升高左心室内压、提高左心室内压最 大上升和下降速率，改善心衰大鼠血流动力学，有
收稿日期：2013-07-17 基金项目：国家重点基础研究发展“973”计划（2009CB522805）

明显抗心力衰竭作用[1]。附子与人参配伍前后均可 改善急性心衰大鼠血流动力学指标，二者配伍作用 缓和且时间较短，配伍后作用增强[2]，能显著增加 新西兰兔心脏的每搏输出量、血管脉冲压力及环磷 酸腺苷（CAMP）的外流，Na+/Ca2+交换体抑制剂可 以显著减弱其上述作用，人参附子汤的正性肌力作 用可能与激活 Na+/Ca2+交换体反向模式有关，蛋白 激酶 A 的激活也起到了部分作用[3]。 附子水煎液 ig 给药显著增强慢性心力衰竭大 鼠心脏收缩力[4]，对离体心脏强心作用明显，但对 整体动物作用轻微，这种强心作用与所含的钙关系 密切[5]；iv 附子水浸液可以显著增加心衰模型猫的 心脏收缩振幅、升高血压[6]，心脏 β 受体激动可迅 速产生正性肌力作用，与 β 受体不同 α 受体激动产 生的正性肌力作用较为缓慢而持久[7]，进一步研究 发现 α 受体阻断剂可以减弱附子对心衰猫的升压作 用，但对强心作用无影响；β1 受体抑制剂应用后，

作者简介： 陈荣昌 （1985—） ， 男， 满族， 在读博士研究生， 主要从事心血管药理、 毒理学研究。 Tel: 18911598962 E-mail: chenrongchang456@126.com *通信作者 孙桂波，女，博士，副研究员。E-mail: sunguibo@126.com

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附子的升压及强心作用消失，因此附子升压作用可 能主要与兴奋 α 受体有关；强心作用则与兴奋 β1 受体有关 。 虽然附子水煎液只对离体心脏强心作用明 显 ，但附子苷在整体和离体动物实验中均显示 有明显的强心作用 。附子苷能明显降低心衰大 鼠死亡率，改善心功能，提高钙调磷酸酶表达。钙 调磷酸酶介导的信号通路在心血管的形态发生中起 重要作用，附子苷的强心机制可能与激活钙调磷酸 酶有关 。附子中去甲乌药碱的盐酸盐在临床上显 示的正性肌力和增加心率的作用与多巴酚丁胺相 比，起效时间和作用时间更短 心肌 β 肾上腺素受体有关
[12] [10-11] [9] [8] [5] [6]

甲乌药碱的抗心律失常作用显著，关于作用机制，可 能与心肌 β 肾上腺素受体及对心肌细胞膜离子通道 及细胞内钙离子浓度有关[12,16]。去甲乌药碱可使正 常小鼠心肌 β 肾上腺素受体轻度上调；轻度激动 cAMP， 使其血浆量升高， 升高的峰值时间在 10 min 左右[12]。此外，去甲乌药碱可降低细胞内钙离子浓 度和轻微阻断钙离子内流，从而达到保护心肌细胞 作用，避免钙超载的损害[16]。 附子对心律的双重作用与所含的化学成分有 关。附子中含有双酯型生物碱（如乌头碱和次乌头 碱等）和苄基异喹啉类生物碱（如去甲乌药碱）等 生物碱，前者能诱发心律失常，而后者具有抗心律 失常作用。这可能与生物碱的结构有关，如乌头碱 结构改变，其毒性降低，降低程度与 C-14 位苯甲 酰基和 C-8 位乙酰基的水解， 以及羟基的数目和位 置有关，其中 C-14 位苯甲酰基是主要的致心律失 常基团[17]。 1.3 心肌保护作用 附子对多种因素造成的心肌损伤具有保护作 用。附子总生物碱可调节缺血心肌的能量代谢、信 号传导机能、细胞修复和抗氧化酶等相关蛋白的表 附子的复方中药， 达， 对缺血心肌产生保护作用[18]。 如四逆汤可以增加心肌细胞线粒体 mRNA 的表达， 进而对抗由于心肌缺血所导致的线粒体损伤[19]。细 胞色素 C 参与了阿霉素心脏毒性的发生、 发展过程， 给予附子治疗后心肌细胞中细胞色素 C 量下降，附 子对阿霉素心肌损害的保护作用可能与 caspase 依 赖的线粒体凋亡途径有关[20]。附子多糖保护心肌缺 血作用显著，附子多糖预处理可以提高缺氧复氧心 肌细胞的存活率，具有剂量依赖性；附子多糖可以 增加金属硫蛋白的合成，减少丙二醛（MDA）的生 成与乳酸盐脱氢酶（LDH）的释放，抑制心肌细胞 凋亡[21-22]。附子多糖的心肌保护机制，目前研究认 为可能与抑制内质网应激、阻碍内质网应激诱导的 细胞凋亡有关，也可能与锰超氧化物歧化酶和金属 硫蛋白的合成及线粒体保护有关[19-22]。 1.4 对血管的作用 微循环是指微动脉与微静脉之间的微血管血液 循环，基本功能是向全身各个脏器、组织运送氧气及 营养物质，排泄代谢产物，并且调节组织内液与血管 内液。作为很多病理过程和疾病的原发或继发的应答 器官，微循环血液灌注障碍既可有组织、器官灌注障 碍，也可有细胞灌注障碍，并导致相应病变。附子对

，其机制可能与

。

附子强心作用主要成分及机制尚存有争议。目 前普遍认为，附子的强心成分包括乌头碱及其水解 产物、非生物碱、既非生物碱又非强心苷成分和钙 离子。迄今，从附子中分离出作用于心血管的单体 化合物有去甲乌药碱（强心） 、氯化甲基多巴胺（强 心、升压） 、去甲猪毛菜碱（增加收缩频率、升压） 、 附子苷（强心） 、香豆素苷（增加外周血流量） 、尿 嘧啶（强心、升压） 、乌头原碱（抑制心收缩力、降 压）等，但这些化合物量过低或研究资料偏少，尚 不能完全说明附子强心作用的药效物质基础。附子 生物碱类成分特别是双酯型生物碱，虽然强心作用 显著，但毒性亦不可忽视，通过大鼠离体心脏灌流 发现附子生物碱的强心作用介于效毒之间，强心作 用发生后即刻引起心律失常。关于附子的强心作用 机制，目前认为，除与兴奋 α、β 受体有关外，还 与通过激活反向 Na+/Ca2+交换体使细胞内的钙离子 浓度增高以及激活钙调磷酸酶有关 1.2 对心律的影响 附子对心律的影响具有双重性，其中生物碱可 以诱导心律失常，但同时也有研究证明附子中非生 物碱的水溶性成分可以对抗生物碱引起的心律失 常。如大鼠 po、十二指肠等方式给予附子水溶部分 （去除乌头碱类） ，发现其能特异性地预防和治疗乌 头碱诱发的心律失常[13]。附子正丁醇提取物、乙醇 提取物及水提物预防氯仿所致小鼠室颤作用中，也 以水提物作用最为明显
[14] [3,5-6,9]

。

。

此外， 附子生物碱对心律影响具有浓度依赖性， 小剂量 iv 次乌头碱能对抗乌头碱、 氯化钡诱发的大 鼠心律失常； 提高哇巴因诱发豚鼠心律失常的剂量， 而大剂量的次乌头碱则诱发心律失常
[15]

。附子中去

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血管微循环影响明显，含附子的中药制剂四逆汤能显 著降低肾血管性高血压大鼠血压， 减少肾小球凋亡， 上调肾组织中血管活性物质血管紧张素 II（Ang II） 和降钙素基因相关肽（CGRP）的水平
[23]

2.2

抗炎作用 附子在临床中可用于治疗肠炎、前列腺炎、风

湿性关节炎等症，疗效明确。如大黄附子汤通过下 调肿瘤坏死因子-α（TNF-α） 、白细胞介素（IL）-1B 及 IL-18 等促炎细胞因子的释放，清除循环中已产 生的炎性因子， 打断重症急性胰腺炎 （SAP） 的 “瀑 布式”反应，进而阻止 SAP 的发生发展[36]。芍药甘 草附子汤能降低佐剂性关节炎大鼠血液浓、黏、聚 程度， 降低红细胞聚集性、 增强红细胞的变形能力、 改变血浆中大分子物质的量[37]；还可以显著降低风 湿性关节炎模型大鼠血清中 IL-1β、PGE2 水平，明 显改善关节病理损害。抗炎机制与降低炎性介质的 产生与释放有关[38]。 乌头类生物碱在抗炎过程中起重要作用，可以 抑制发炎、炎性渗出、疼痛、发热等主要症状的发 展[39]，附子总碱[40]能有效缓解过敏性鼻炎的症状。 乌头碱可以抑制角叉菜胶诱导的正常小鼠及肾上腺 素小鼠的足跖肿胀， 还能抑制小鼠前爪注射组胺、 5-羟色胺及前列腺素引起的肿胀，但不会影响前列 腺素的合成，对吗啡镇痛也没有增强作用。其机制 可能与吗啡一样，与神经系统有关[41]，通过神经系 统调节炎性介质的产生与释放。 3 免疫调节作用 免疫力是人体自身的防御功能，是人体识别和 消灭外来侵入的异物（细菌、病毒等） ，防止体内细 胞突变和病毒感染细胞的一种能力。而免疫力低下 是多种慢性病的结果，同时也是引发更多慢性病的 原因[42]。张仲景的《伤寒论》中的经典名方四逆汤 以回阳救逆、温里逐寒的附子为君药，在临床上功 研究证实大黄附子汤能有效调节 BALB/c 效显著[43]。 小鼠腹腔巨噬细胞免疫及抗氧化功能，改善脂多糖 （LPS） 对 BALB/c 小鼠腹腔巨噬细胞的诱导作用[44]。 而单味中药附子免煎剂则能明显降低免疫性肝损伤 大鼠的谷丙转氨酶（ALT） 、谷草转氨酶（AST） 、总 胆红素（TBIL）水平；减轻肝组织的损伤及肝损伤 所造成的小分子代谢物的改变[45]。附子中多糖成分 对正常小鼠机体免疫力有增强作用，可以显著提高 免疫低下小鼠体液免疫和细胞免疫功能，并减轻由 于环磷酰胺引起的白细胞水平降低。 4 抗肿瘤作用 《神农本草经》指出附子有“破坚积聚血癖”的 功效， 《本草纲目》又称附子主“反胃噎膈” 。后世 很多医学家将附子应用于恶性肿瘤的治疗与研究。

。制附子不

同配伍能明显扩张小鼠耳廓微血管，增加血流量，加 快血流速度，对抗肾上腺素（Adr）所致小鼠耳廓微 附子水煎剂对离体家兔主动脉具有舒张 循环障碍 。 作用，一氧化氮合成酶（NOS）抑制剂 L-NNA、鸟苷 酸环化酶抑制剂甲烯蓝（MB）或去除内皮细胞后， 发现附子水煎剂舒张去甲肾上腺素预收缩血管作用 显著减弱，说明其舒张血管效应是内皮依赖性的，且 与 NO 的释放有关 。综上所述，附子对血管微循环 的作用机制可能和上调血管中活性物质 Ang II 和 CGRP 有关；NO 是舒张血管的主要因子，附子舒张 血管和内皮 NO 释放关系密切，与平滑肌细胞膜上的 受体依赖性的 Ca 通道无关 2 2.1 镇痛抗炎作用 镇痛作用 《本草求真》记载附子辛热燥烈，能温阳散寒、 燥湿止痛，走而不守、通行十二经，，故善能温通经 脉以止痛。附子有麻醉止痛作用，常配伍桂枝、白 术、麻黄、防风等药。以附子为君药的附子汤全方 及各配伍组均能使热板小鼠痛阈延长，醋酸刺激所 致的小鼠扭体反应次数减少及潜伏期延长，各给药 组都能不同程度地抑制甲醛致痛的 II 相反应
[26] 2+ [23,25] [25] [24]

。

。 此

外，附子汤还能提高蟾蜍离体坐骨神经阈刺激，延 长不应期，降低兴奋性，对坐骨神经动作电位传导 具有明显阻滞作用
[27]

，与芍药甘草汤合用后其镇痛

作用加强，对中枢及外周神经末梢均有镇痛作用。 、超 其作用机制可能与 NO、前列腺素 E2（PGE2） 氧化物歧化酶（SOD）[28]及 Ang II 有关[29]。 关于附子的镇痛作用， 笔者发现附子总生物碱 水煮模拟炮制品在低毒剂量下（不致死）可以减少 醋酸引起的小鼠扭体次数，镇痛效果明显，但有研 究发现生附子对热板法引起的疼痛没有作用
[30]

。

附子炮制品与吗啡联合用药可以延长吗啡的镇痛 作用[31]，减轻吗啡耐受[32]。Liou 等[33]通过大鼠甩 尾法证实 po 附子生品及其炮制品具有显著地镇痛 作用， 阿片受体基因敲除及应用拮抗剂纳洛酮均可 以减弱其镇痛作用。 附子镇痛机制可能与激活阿片 受体有关
[32-33]

。 此外， 有研究证明生物碱类化合物
[34-35]

结构与其活性关系密切， 其芳香环上的 C-5′的活性 指数对镇痛作用影响较大 。

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附子可诱导 B 淋巴瘤 Raji 细胞凋亡， 并随药物浓度 增加和作用时间延长，凋亡细胞数逐渐增多 浓度和时间依赖性
[47] [46]

为世界性的常见病、多发病。中药在糖尿病治疗中 所起的作用越来越受到关注，附子对糖尿病的治疗 研究取得进展。 附子多糖对脂肪细胞毒副作用较小， 并可促进 3T3-L1 脂肪细胞对葡萄糖的消耗，可促进 胰岛素抵抗模型脂肪细胞对 3H-葡萄糖的摄取[55]。 随着附子降糖作用机制的发现及有效成分的研究， 附子在糖尿病治疗中作用会越来越大。 8 其他作用 附子应用广泛， 对多种病症具有独特的疗效。 如对脾阳虚小鼠具有良好的抗寒泻作用[56]。在治疗 脾胃虚寒型慢性荨麻疹的治疗中疗效确切[57]。从附 子中得到的去甲基乌头碱是很好的 β2-肾上腺素受 体激动剂，对缓解支气管狭窄有很好的疗效。附子 不含生物碱的小分子混合物通过增加受寒冷刺激的 小鼠的棕色脂肪组织中解偶联蛋白的表达来影响其 热量产生[58]。附子多糖能抑制高胆固醇血症大鼠血 清 中 总 胆 固 醇 （ TC ） 和 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 （LDL-C） 的水平， 分析认为其作用机制与大鼠肝脏 低密度脂蛋白受体（LDL-R）的基因水平、蛋白表 达以及受体的活性有关。因此附子多糖的降血胆固 醇 作 用 机 制 也 可 能 与 上 调 胆 固 醇 7α 羟 化 酶 （CYP7α-1）mRNA 及蛋白水平和下调大鼠肝脏 3羟基 -3- 甲基戊二酰辅酶 A （ HMG-CoA ）还原酶 mRNA 水平有关[59]。 9 结语 附子除了具有强心及抗心律失常作用外，还具 有抗炎镇痛、提高免疫力、抗肿瘤等药理作用。附 子在临床上应用广泛，历史悠久，对多种重症疾病 疗效独特，具有不可替代的作用。同时因为附子毒 性剧烈，在临床应用中，既要充分发挥附子的治疗 作用，又要采取必要措施，降低附子的毒性，避免 附子中毒反应的发生。近年来，对附子药理作用及 其机制进行了较深入的研究，但是其化学成分和药 理作用方面的研究还不是很充分，一直没有阐明其 发挥药效的物质基础，这些都影响了附子的临床应 用。因此，阐明附子的药效物质基础，通过炮制配 伍等手段，达到减毒存效的目的以提高附子临床应 用的安全性和有效性，这是一个亟待解决的问题。
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。对

胃癌细胞 SGC-7901 的增殖抑制作用也具有明显的 。有研究发现附子粗多糖和酸 性多糖对 2 种荷瘤小鼠肿瘤有显著的抑瘤作用，两 种多糖均可明显增加小鼠脾脏的质量，提高荷瘤小 鼠的淋巴细胞转化能力和 NK 细胞活性，提高抑癌 基因 p53 和 Fas 的表达和肿瘤细胞凋亡率，延长荷 瘤小鼠存活时间 细胞免疫功能 5
[48]

。附子抗癌机制主要与增强机体

[49]

，诱导肿瘤细胞凋亡和调节癌基因

的表达有关[47]。 抗衰老作用 附子泻心汤为《伤寒论》名方，由大黄、黄连、 黄芩、附子组成，具有泄热消痞、扶阳固表功能。 研究发现附子泻心汤能延长小鼠负重游泳的存活时 间，提高负重游泳的耐力，可能具有抗疲劳作用；还 可以促进狗脑电活动，降低血胆固醇水平，对于老 年性易疲劳及老年性心、脑和血管机能衰退等生理 病理性改变可能有一定的防治作用[50]。附子能提高 老年大鼠血清总抗氧化能力（TAA）及红细胞 SOD 的活性，降低脑组织脂褐素（LPF）和肝组织 MDA 的量，增加心肌组织 Na , K -ATPase 的活性，可改 善肝细胞膜脂流动性，能增强机体抗氧化能力，抗 氧化、抗衰老作用的机制可能与下调超氧阴离子生 成催化酶基因水平，上调自由基清除相关基因表达 水平，减少自由基生成；调控性激素代谢相关基因 表达有关 6
[51] + +

。

对肾功能的影响 附子和硫磺、干姜配伍后对腺嘌呤所致慢性肾

衰小鼠肾功能有显著改善作用，作用机制可能与激 活相关黄嘌呤氧化还原酶的 Fe-S 中心有关 害
[53] [52]

。 附子

煎剂可以对阿霉素肾病模型鼠温补肾阳，减轻肾损 ；并对关木通致慢性马兜铃酸肾病的肾脏酸中 毒的纠正情况较为明显。附子理中免煎颗粒可增加 急性马兜铃酸肾病大鼠肾组织 SOD 活性、降低 MDA 的表达，和强的松联合处理后较其他组更能 明显增加急性马兜铃酸肾病大鼠肾组织 SOD 活性、 降低 MDA 的表达，减轻肾脏病理损害 7 对糖尿病的影响 糖尿病是一种体内胰岛素相对或绝对不足或靶 细胞对胰岛素敏感性降低，或胰岛素本身存在结构 上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢 紊乱的一种慢性疾病。该病发病率日益增高，已成
[54]

。

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Chinese Traditional and Herbal Drugs

第 45 卷 第 6 期 2014 年 3 月

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  本文关键词：附子及其复方中药的药理作用研究进展，由笔耕文化传播整理发布。