早产儿主要严重并发症防治措施研究,妇产科及儿科论文

引 言

呼吸窘迫综合征早产儿多需机械通气治疗，甚至部分超低出生体重早产儿并发BPD需长期机械通气，在长期机械通气早产儿中发现脑白质和灰质弥散性损伤[1]。对生后一周内死亡早产儿尸检，发现弥散性白质损伤的组织病理学特点是脑白质退化区淡染软化和胼胝体变薄，灰质也被累及[2], 灰质损伤特征是深部大脑皮质层、海马、丘脑、苍白球、齿状核小脑浦肯野细胞层弥散性神经元丢失[2]。弥漫性的白质和灰质混合损伤，可引起早产儿神经发育延迟，导致运动、学习障碍和注意力缺陷[3]。危重早产儿往往伴听视力受损[4]，随着国内新生儿重症监护室的飞速发展，极低、超低出生体重儿抢救成功率大大提高，早产儿视网膜病(ROP)成为国内近十年来关注的热点，从2004年卫生部颁布的《早产儿治疗用氧和视网膜病变防治指南》和2012年卫生部组织进行的ROP专项检查，反映了国家对早产儿视网膜病的关注程度。胎儿和新生儿期感染是引起视网膜病的首要因素[4, 5]，ROP是早产儿视网膜的神经血管发育异常，这些异常血管脆性大，易渗出和出血，形成视网膜瘢痕牵拉脱离视网膜，引起视力受损，甚至失明[6]。除新血管形成、视网膜变性外，神经胶质细胞活化是ROP的另一特点[7]。
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第一部分 胎龄对新生儿呼吸窘迫综合征的影响性研究

前 言
呼吸窘迫在新生儿早期常见，在新生儿发生高达7%[25]，其中关注重点是早产儿RDS和早产儿慢性肺病[26]，早产儿是指出生在胎龄37周之前的新生儿。不同胎龄阶段出生的新生儿都可发生RDS,包括足月儿。每年有一定数量的足月儿因呼吸窘迫入住新生儿重症监护病房[27]，很多原因可引起足月儿呼吸窘迫，但因肺表面活性物质缺乏或肺泡微血管发育不良者少见[28]。在过去十年中，，新生儿RDS发病率在逐年增加，增加原因不甚清楚，可能与生殖技术发展(试管婴儿)[29-31]和剖腹产[29-32]数量增多有关，选择性剖腹产显著增加了足月儿呼吸窘迫的发生率[33]。晚期早产儿是用来描述出生胎龄340/7至366/7周的早产儿[34]。临床发现不同胎龄阶段出生的新生儿发生呼吸窘迫的特点不同，部分患儿的治疗管理非常棘手，但具体研究分析报道甚少，因此本项研究分析比较早期早产儿、中期早产儿、晚期早产儿和足月儿 RDS间的高危因素、临床特征、治疗管理和并发症，评估胎龄对 RDS 的影响。探讨不同胎龄新生儿 RDS 患儿所需的不同干预，确定防治策略，从而降低 RDS 的发病率，减少并发症，改善 RDS 患儿的围产期结果及远期预后。

资料与方法
RDS 诊断：临床表现呻吟、鼻扇、呼吸急促、吸气时三凹征和/或需要氧气支持[36]及 I 级- IV 级 RDS 的 X-线表现[37]。母亲糖尿病定义为母亲有先前存在糖尿病、怀孕期糖尿病或异常糖耐受检验结果。绒毛膜羊膜炎定义为临床诊断或组织学诊断，临床诊断表现为母亲发热≥38°C，C-反应蛋白(CRP) >10mg/L，胎儿心动过速和延长的胎膜早破(>24h)[38]。紧急剖腹产初步定义为剖宫产在紧急情况下进行[11]。支气管肺发育不良(BPD)定义为在矫正胎龄 36 周需要氧气支持[12,13]。脓毒血症定义为新生儿检验结果提示可疑早发脓毒症，经或未经抗生素治疗，通过以下三种临床方法检测：a)血培养和血细胞计数，b)选择(a)加抗生素治疗48h，c)选择(a)加抗生素治疗至少 7d[12, 13]。坏死性小肠结肠炎(NEC)根据改良的Bell’s 分期标准定义[39]。新生儿肺炎[40]定义为新生儿有潜在呼吸窘迫症状、呻吟、血培养阳性或以下两个或更多条件：(1)诱发因素：母亲发热(38 C)；胎膜早破(>24h)；(2)脓毒血症临床特征，拒乳、嗜睡、体温不升或发热、腹胀；(3)X-线表现提示肺炎。

第三部分 WINROP 系统预测严重早产儿视网膜病的可行性研究................ 51

前 言...................................51

资料与方法................52

结 果.......................55

第四部分 促红细胞生成素防治早产儿脑损伤的对照研究............. 63

前 言...........................63

资料和方法..................64

结 果.................73

讨 论....................91

结 论.....................95

讨 论

1 EPO 治疗对早产儿短期结果影响

早产儿视网膜病（ROP）是早产儿常见的并发症，是引起儿童失明的主要原因之一，对于EPO与ROP的关系有争议，有一研究分析报告EPO与铁剂联用有增加ROP的危险[38]，而另外3项临床研究显示EPO与ROP无相关性[39, 40, 41]。动物试验表明，大剂量给予EPO不加剧早产儿视网膜病的发生[42]。EPO在视网膜保护作用显示时间依赖性和治疗程度[43]，在一个小鼠视网膜病变模型，早期给予EPO治疗提供保护，对抗低氧诱导视网膜神经元凋亡，而后来给予EPO增加病理血管的再形成[43]。本研究500IU/Kg，生后3d内给予，显示EPO组ROP的发生率稍低于对照组，两组间无显著差异。EPO的神经保护作用延伸到视网膜，并对小鼠感光细胞紫外线损伤提供保护[44]。在人类的发展过程中，在怀孕12-24周观察到，在视网膜EPO mRNA和在玻璃体EPO蛋白高于血清，并随胎龄而增加[45]。然而，EPO的血管生成的担忧依然存在。成人糖尿病病人眼睛疾病与非糖尿病病人眼睛疾病比较，显示成人糖尿病病人VEGF增加和玻璃体EPO上升，提示玻璃体EPO上升与增殖性视网膜病有关[46]。在动物模型研究中，小鼠绿色荧光蛋白转基因被EPO调整序列驱动，证实EPO在发育视网膜，在神经节细胞层起保护作用[46]。在早产小鼠视网膜病模型，通过高氧-正常氧，在玻璃体的内侧膜诱导新生血管生成，敲除HIF-2α的小鼠缺失新生血管，这些小鼠在延长的正常氧压下视网膜神经层恶化，标记的EPO表达衰减[47]，EPO表达丢失和神经层恶化相关。低氧诱导EPO保护视网膜感光细胞[44]。

2 EPO 对血液系统影响及住院情况分析
促红细胞生成素(EPO)首先在人肾脏产生，然后分泌到血液循环中调节骨髓红细胞生成。EPO 刺激红系祖细胞生存、增殖和分化以满足每天需求新生红细胞，本研究显示应用 EPO 后，EPO 组患儿红细胞、血红蛋白、红细胞压积明显高于对照组，EPO 组输血次数明显少于对照组(P<0.001)。EPO 参与结构类似的生长激素及其它造血细胞因子 1 类总家族成员，包括几个白细胞介素(E，G，IL-2，-3，-4，-6)、粒细胞集落刺激因子、血小板生成素、催乳素、抑瘤素 M、睫状神经营养因子和白细胞抑制因子等参与造血[48]。促红细胞生成素作为原始和最终红系祖细胞的存活因子，通过结合细胞表面受体刺激红细胞生成[49]。
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结 论

1. 不同胎龄新生儿 RDS 的高危因素不同，无宫缩剖腹产和感染是晚期早产儿和足月儿 RDS 发生的主要高危因素，足月 RDS 病情危重多需呼吸支持，气胸发生率高。
2. 高频振荡通气与传统机械通气相比降低了严重 RDS 早产儿的死亡率和BPD 的发生率，早期应用 HFOV 可提高危重患儿生存率。
3. 对于中国人群可以利用 WINROP 系统帮助预测重度 ROP。WINROP 系统对宫内发育迟缓早产儿有高度的敏感性。早产儿生后最佳的体重增长可减少ROP 的发生。
4. 早期 EPO 干预能促进早产儿神经发育，降低脑损伤后遗症的发生率。

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参考文献（略）