右美托咪定在眼科手术中局部麻醉强化的临床分析,眼科论文

发布时间：2015-02-02 17:19

第 1 章 绪 论

1.1 右美托咪定概述
拟肾上腺素药（adrenergic drugs）是一类通过激活突触前膜、突触后膜或靶细胞上的肾上腺素受体，或促进去甲肾上腺素能神经末梢释放递质而发挥作用的药物。其化学结构和药理作用与交感胺相似，故又称为拟交感胺类药（sympathomimetic amines）。根据拟肾上腺素药物对不同肾上腺素受体亚型的选择性，，可将该类药物分为三大类，见表1.1[1]。

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)的化学名为：(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑[2]，是美托咪定（medetomidine,）的右旋异构体，属于咪唑类衍生物，其商品名为严肃昂优美托米定，化学分子式为C13H16N2·HCl，相对分子量为236.7。该药的酸度系数（pKa）为7.1，在pH=7.4的水中，其分配系数为289，能完全溶解于水中[3]。
右美托咪定是一种新型、高选择性α2肾上腺素能受体(α2–adrenoceptor,α2–AR)激动剂，其选择性地与α2、α1肾上腺素能受体结合的比例为1620：1[4]，与同属α2肾上腺素受体激动剂的可乐定（220：1）相比，其与α2肾上腺素受体的亲和力是可乐定的8倍；同时，右美托咪定对α2/α1受体活性（1300：1）接近可乐定（39：1）的4倍[5]。因此，右美托咪定被认为是完全的α2肾上腺素能受体激动剂[6]。
1999年，美国食品与药品管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准右美托咪定适用于重症监护治疗期间最初插管和使用呼吸机病人的短期（≤24h）镇静[7]。2008年，FDA批准右美托咪定可用于非插管患者在手术和其它操作前和/或术中的镇静。2009年，中国国家食品药品监督管理局（StateFoodandDrugAdministration，SFDA）批准右美托咪定可用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。
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1.2右美托咪定的药代动力学
右美托咪定是无色澄清液体，pH在4.5～7.0之间，首过效应明显，口服生物利用度低，平均为16%[8]。经皮下或肌肉注射可快速吸收，达峰时间为1小时。单次静脉注射右美托嘧啶后，快速分布半衰期为6分钟，终末清除半衰期为2小时，其稳态分布容积（Vss）约为118L。在正常健康人群中，右美托咪定蛋白结合率平均为94%，男性和女性相似。右美托咪定主要在肝脏进行生物转化，包括直接葡萄糖醛酸化和细胞色素P-450介导的代谢，以直接N-葡萄糖醛酸化为主，代谢产物95%经过肾随尿排泄，约4%随粪便排泄[9]。右美托咪定的血浆清除率随肝功能受损而明显下降，肝功能轻、中、重度受损时，右美托咪定清除率分别为74%、64%、53%；同时，其血浆蛋白质结合率降低，半衰期延长。因此，对于肝功能受损患者应考虑降低用药剂量，而肾功能不全的患者无需调整药量[10]。

1.3右美托咪定的药理作用
α2肾上腺素能受体激动剂与α2肾上腺素能受体结合后，受体兴奋从而发挥生理功能。α2肾上腺素能受体主要分布于中枢神经、外周神经以及自主神经节中，尤其是在交感传入神经支配的组织内，如血管平滑肌[11]。现有研究发现，人体内有三种α2肾上腺素受体亚型，即α2A-AR、α2B-AR和α2C-AR[12]：除此之外，在啮齿类动物中发现了α2D-AR，且其氨基酸序列与人类的α2A-AR具有高度的同源性[13]。上述受体亚型均与G蛋白信号系统耦联，通过细胞内不同信号传导途径，产生不同的生物效应，包括抑制腺苷酸环化酶活性，降低细胞内环磷酸腺苷水平；抑制电压门控钙离子通道，减少神经递质的释放；抑制蛋白激酶A及其所调控的蛋白质磷酸化；激活钾离子通道，使得细胞膜超极化，减少神经元放电[4,14-15]。
研究表明，α2肾上腺素能受体激动剂不具有受体选择性，结合于不同的受体亚型发挥不同的作用。右美托咪定作用于分布在中枢的α2A-AR，产生镇静、催眠、抗伤害性感受、抗交感活性等作用；作用于分布在脊髓后角α2A-AR，产生镇痛效应；作用于血管平滑肌的α2B-AR，产生血管收缩致血压升高；作用于中枢的α2C-AR，可调节多巴胺能神经传导、多种行为反应，并诱导低温[16]；与中枢和外周的α2受体结合能抑制交感神经活动，减少交感神经末梢去甲肾上腺素释放，降低血浆中儿茶酚胺浓度，减少应激反应，稳定血流动力学，其他作用还包括止涎、抗寒颤、利尿、抗呕吐和遗忘作用等[17-18]。
右美托咪定在临床上的作用是激动这三种受体后产生的共同效应，然而，对于不同的系统发挥不同的作用。
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第 2 章 材料与方法

2.1 主要试剂及器材
2.1.1 主要试剂
枸橼酸芬太尼注射液            宜昌人福药业有限责任公司      国药准字：H42022076
盐酸右美托咪定注射液         江苏恒瑞医药股份有限公司      国药准字：H20090248
盐酸利多卡因注射液            上海禾丰制药有限公司            国药准字：H20023777
氟哌利多注射液                  上海旭东海普药业有限公司      国药准字：H31020895
氯化钠注射液                     巨能药业有限公司                  国药准字：H20013275
2.1.2 主要器材
静脉留置针              德国贝朗公司
多功能监护仪           美国GE公司
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2.2 一般资料
2.2.1 病例选择
选择2011年3月至2011年6月之间在吉林大学第二医院眼科择期行眼科手术的局麻强化患者100例为研究对象，其中行玻璃体切除术患者50例，小梁切除术患者50例。美国麻醉医师协会（AmericanSocietyofAnesthesia，ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级，年龄16～80岁，体重35～80kg。将患者分为两组，实验组（右美托咪定组）和对照组（生理盐水组），每组50例，两种患者各25例。
本试验已经吉林大学第二医院医学伦理委员会批准同意。
2.2.2 排除标准
长期使用大剂量镇静药者；高血压、冠心病、糖尿病及中枢神经系统疾病的患者；
存在心脏传导阻滞、缓慢型心律失常患者；各种原因无法配合的患者。

2.3 麻醉方法
患者进入手术室后常规行心率（HR）、血压（BP）、心电图（ECG）和脉搏血氧饱和度（SpO2）监测，同时进行低流量面罩吸氧（氧流量2～3L/min）。实验组患者在手术开始前10min给予右美托咪定负荷剂量0.5μg/kg，输注时间大于10min，之后以0.5μg/（kgh）进行维持；对照组给予等体积的生理盐水。当手术医生用2%利多卡因进行球周浸润麻醉时，两组患者均静脉注射半量芬氟合剂（芬太尼50μg+氟哌利多2.5mg）。
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第 3 章 结果.......................................18
3.1 研究对象一般资料的分析................................... 18
3.1.1 年龄、体重、手术时间分析.............................. 18
3.1.2 性别分布分析.............................. 18
3.2 镇静效果分析...................................... 19
3.3 镇痛效果分析...................................... 20
3.4 血流动力学指标分析................................ 21
3.4.1 实验组和对照组患者心率差异比较............................... 21
3.4.2 实验组和对照组患者收缩压差异比较................................. 22
3.4.3 实验组和对照组患者舒张压差异比较................................... 23
3.4.4 实验组和对照组患者平均动脉压差异比较........................... 24
3.5 实验组和对照组患者呼吸频率差异比较.................................. 25
3.6 术中患者合作程度分析................................... 26
3.7 术后患者遗忘程度分析.................................... 26
3.8 不良反应发生情况分析..................................... 26

第 4 章 讨论

眼科手术的大多数操作仅限于眼及其附属器，手术伤口小、组织损伤小、出血少、手术时间相对较短，且对全身影响小，在局部麻醉条件下即可完成手术。另外，眼科患者多为并发有多种全身性疾病的老年人以及小儿患者，机体各系统功能不完善，局麻手术则相对安全。因此，目前国内外眼科手术大都采用局部麻醉，仅对于不能耐受手术疼痛、年龄过小、对手术恐惧而不能配合手术的患者才采取全身麻醉。
在眼科局麻手术过程中，由于交感神经兴奋性增强，患者对手术牵拉等眼部刺激比较敏感，加之患者对手术全程知晓、镇痛不完全、紧张焦虑，使得任何微小的刺激都会对患者产生强烈的心理效应和应激反应。患者往往表现出多个器官系统功能及代谢的改变：中枢神经系统表现为精神高度紧张、焦虑、烦躁、恐惧等；心血管系统表现为血压升高、心率加快、心肌收缩力增强、皮肤和内脏缺血缺氧等；消化系统表现为食欲减退、胃肠出血等[80～81]。上述变化不但会影响手术的顺利进行，还会导致眼内压升高甚至出血，进而影响手术的效果。同时长时间的手术体位也给患者造成身体上和心理上的不适和痛苦。因此，提高术中麻醉效果以改善患者各器官系统的功能及代谢，以及提高术后遗忘度，对于提高眼科手术医疗质量和患者的满意度十分必要。
右美托咪定是一种新型、高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，其作用于α2肾上腺素能受体，能够抑制交感神经活性，产生镇静镇痛作用、减少麻醉药的使用剂量、维持血流动力学稳定、可被唤醒、无呼吸抑制、术后遗忘、抗呕吐和利尿等作用[82]。该药吸收快，经皮下或肌肉注射可快速吸收，达峰时间为1小时，单次静脉注射右美托咪定的分布半衰期为6分钟；终末清除半衰期为2小时；经生物氧化后，95%代谢产物经过肾随尿排泄，约4%随粪便排泄。因此，右美托咪定具有吸收快、起效迅速、代谢完全、不易在体内贮留的特点。此外，由于右美托咪定选择性地与α2、α1肾上腺素能受体结合的比例（1620：1）为可乐定（220：1）的8倍，因而可有效的减少不良反应的发生。综上，右美托咪定可作为良好的麻醉辅助用药，并已在ICU镇静[83]和全麻手术[84～85]中得到了广泛的应用和认可。然而，目前右美托咪定在眼科局麻手术中的应用较少见，本研究旨在评价右美托咪定在眼科局麻手术中辅助麻醉的效果，为其临床应用提供理论依据。
本研究选择2011年3～6月之间在吉林大学第二医院眼科医院择期行眼科手术的局麻强化患者100例为研究对象，ASAⅠ-Ⅱ级，实验组和对照组各50例。对两组研究对象一般资料的分析结果显示，实验组和对照组患者年龄、体重、手术时间以及性别分布无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

4.1镇静与右美托咪定
右美托咪定作为α2肾上腺素能受体激动剂，能够与中枢α2A受体结合。该受体最主要的分布区域在脑内蓝斑核（Locusceruleus，LC），是负责调节觉醒、睡眠、焦虑及药物戒断反应等脑功能的关键部位，并且是主要的下行延髓—脊髓去甲肾上腺素能通路的起源，后者在伤害性神经递质的调整中起重要作用[16]。因此，右美托咪定作用于蓝斑核可抑制神经元的兴奋性，降低去甲肾上腺素的合成和释放，产生镇静、催眠、抗焦虑的作用。采用功能性磁共振成像方法对健康成人进行的一项研究表明右美托咪定引发并维持的睡眠状态属于自然非动眼睡眠，且患者易被唤醒[21]。刘玲等[86]对100例老年腰-硬联合麻醉患者研究显示，手术开始前10min输注右美托咪定0.5μg/kg，之后以0.2～0.8μg/（kgh）维持，镇静效果良好，适合老年腰-硬联合麻醉患者的镇静。小剂量右美托咪定在疝修补术中的应用，可使患者的脑电双频指数（BIS）降低30%，发挥一定的镇静作用[87]。本研究在手术开始前10min给予实验组右美托咪定负荷剂量0.5μg/kg，输注时间大于10min，之后以0.5μg/（kgh）进行维持，同时对照组给予等体积的生理盐水，结果显示两组患者的Ramsay评分在手术开始前10min（T0）无统计学差异，而在手术开始（T1）到结束（T5）的过程中实验组显著高于对照组，提示右美托咪定具有镇静作用。通过对两组患者术中合作程度的分析，结果显示实验组略好于对照组，但无统计学意义，提示右美托咪定的应用不影响患者术中的合作程度。综上，右美托咪定在眼科局麻手术中能够辅助利多卡因和半量芬氟合剂发挥良好的镇静作用，且不因此而影响患者术中的合作程度。
现有研究证实，右美托咪定的镇静、催眠、抗焦虑的作用具有剂量依赖性[16]。本研究由于实验条件和研究对象数量的限制，未能将右美托咪定划分不同的剂量组来进行试验，而是通过查阅文献[88]和预实验来确定实验的剂量，因此，右美托咪定在眼科局麻手术中的最佳辅助剂量的确定仍需进一步的研究证实。
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结 论

1. 在眼科局麻手术中应用右美托咪定，实验组患者的Ramsay评分显著高于对照组，为患者提供满意舒适的镇静，且术中患者的合作程度不降低。
2. 右美托咪定具有镇痛作用，能够增加眼科局麻手术患者对疼痛的耐受性。
3. 右美托咪定能够维持血流动力学的稳定。
4. 右美托咪定能够消除眼科局麻手术患者对麻醉和手术操作等的不良记忆，具有一定的顺行性遗忘作用。
5. 眼科局麻手术中右美托咪定的应用不会增加恶心、呕吐、呼吸抑制、心动过缓、躁动和嗜睡等不良反应的发生率。
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参考文献（略）

本文编号：12016