原料药左旋多巴国际注册

发布时间：2017-04-07 22:06

  本文关键词：原料药左旋多巴国际注册，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：药品国际注册是药品出口到国外时,必须获得进口国的许可证,按照进口国对药品注册等级管理办法编制相关文件,提出申请,递交资料获得许可的过程。 当前,我国制药工业化学原料药生产无论是在GMP现场管理还是药品注册管理方面与国际先进制药企业相比,还处于一个较低水平,并且我国目前还没有官方的对原料药产品进行国际注册的指导性法规,因此,合规的DMF以及符合的生产质量管理体系是关系到制药企业能否走向海外市场的决定性因素。 本文以笔者亲历的左旋多巴国际注册为例,对原料药的国际注册流程进行了比较深入的探讨,重点介绍了DMF文件编制过程及现场检查中需要注意的问题及解决方案,以期对我国原料药生产企业起到一定的借鉴作用。 首先,介绍了原料药FDA和EDQM注册的定义,及其整个流程,并结合我国原料药国际注册的现状,总结了国际注册的十大缺陷。其次,介绍了DMF的内容以及格式的编写要求并介绍了ICH发布的关于DMF的指南性文件,并结合笔者的工作经验和体会总结了DMF文件编制过程中需要着重注意的问题,并提出了解决方案,介绍了DMF递交的流程并总结了DMF审核答复的注意事项。再次,介绍了原料药国际注册现场审核需要注意的问题及解决方案并以左旋多巴为例进行了详细的例证与阐述。最后,对全文进行了总结。 原料药国际注册是原料药生产企业进入别国或其他地区的敲门砖,只有完成了进口国家或地区的注册,原料药才能够进入销售。本文旨在以左旋多巴成功完成欧盟和FDA认证的实例,详细介绍欧盟和FDA两大官方注册的详细流程,并总结出一套适合原料药生产企业的流程,并根据笔者的经验与体会,总结出注册过程中的经验与教训,以期对国内原料药生产企业有所借鉴,减少国际注册的时间,少走弯路,加快抢占欧美原料药市场的步伐,提高我国原料药在国际市场上的份额,从而进一步完成我国原料药的产业结构升级和提高GMP管理水平。
【关键词】：原料药 左旋多巴 国际注册
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：D996;F426.72
【目录】：

• 中文摘要11-12
• ABSTRACT12-14
• 英文简写说明14-15
• 第一章 绪论15-28
• 1.1 原料药15-16
• 1.1.1 原料药国际市场现状15-16
• 1.1.2 中国原料药出口现状16
• 1.2 原料药国际注册16-20
• 1.2.1 国际注册的分类16-17
• 1.2.2 原料药国际注册程序17-19
• 1.2.3 原料药欧盟注册的十大缺陷19
• 1.2.4 中国原料药国际注册现状19-20
• 1.3 DMF20-24
• 1.3.1 DMF定义20
• 1.3.2 CTD技术文件20-21
• 1.3.3 CTD技术文件模块3的内容21-23
• 1.3.4 QOS23-24
• 1.4 ICH24-25
• 1.4.1 ICH概况24
• 1.4.2 ICH文件24
• 1.4.3 ICH相关文件介绍24-25
• 1.5 选题背景和意义25-26
• 1.5.1 选题背景25-26
• 1.5.2 研究意义26
• 1.6 研究的主要内容及创新点26-28
• 1.6.1 研究的主要内容26-27
• 1.6.2 创新点27-28
• 第二章 原料药左旋多巴国际注册申报28-36
• 2.1 左旋多巴国际注册现状28-29
• 2.2 DMF编制要求29-30
• 2.3 DMF编制关键缺陷分析及解决方法30-34
• 2.3.1 起始物料的选择不合理30
• 2.3.2 起始物料的质量规格制定不充分30
• 2.3.3 缺少对苯等一类溶剂的控制30-31
• 2.3.4 缺少基因毒性杂质的评估31-32
• 2.3.5 缺少不同起始物料供应商质量标准的评估32
• 2.3.6 缺少药典标准控制杂质的适应性评估32
• 2.3.7 包材缺乏符合性报告32-33
• 2.3.8 回收溶剂质量标准制定理由不充分33
• 2.3.9 原料药生产工艺的描述不够全面和准确33-34
• 2.4 DMF递交审核流程34-35
• 2.4.1 FDA递交审核流程34
• 2.4.2 EDQM递交审核流程34-35
• 2.5 DMF审核答复注意事项35-36
• 第三章 原料药左旋多巴GMP现场检查36-49
• 3.1 现场检查的准备36-40
• 3.1.1 现场检查的目的36
• 3.1.2 检查程序36
• 3.1.3 现场检查迎审准备36-40
• 3.2 FDA和EDQM现场检查的比较40
• 3.3 现场检查关键缺陷分析40-44
• 3.3.1 不能确保员工接受GMP培训40-41
• 3.3.2 不能及时提供相关记录41
• 3.3.3 混料处理杂质不合格物料41-42
• 3.3.4 现行生产工艺及控制方法不能确保产品质量42
• 3.3.5 不能确保设备设施的正确清洗42
• 3.3.6 没有进行关键工艺参数的验证42-43
• 3.3.7 关键操作缺乏必要的控制43
• 3.3.8 没有采取必要的措施控制交叉污染43
• 3.3.9 不能确保纯化水系统持续满足要求43-44
• 3.3.10 记录存在造假行为44
• 3.4 现场检查答复注意事项44-45
• 3.5 原料药现场检查GMP解决方案45-48
• 3.5.1 明确人员的工作职责45-46
• 3.5.2 充分重视设计过程46
• 3.5.3 做好厂房、设施和设备的维护保养46
• 3.5.4 培养现场清洁的习惯46-47
• 3.5.5 有效开展验证工作47
• 3.5.6 起草详细准确的操作规程47
• 3.5.7 严格遵守经批准的书面规程47
• 3.5.8 及时、准确地做好记录47-48
• 3.5.9 通过过程控制保证产品质量48
• 3.5.10 定期进行GMP自检48
• 3.6 小结48-49
• 第四章 左旋多巴国际注册问题解析49-58
• 4.1 左旋多巴DMF申报问题解析49-52
• 4.1.1 注册申请信息不完整49
• 4.1.2 未评估起始物料藜芦醛货源49-50
• 4.1.3 未评估一类溶剂甲苯的残留50
• 4.1.4 未测定左旋多巴成品中苯的含量50
• 4.1.5 未评估基因毒性杂质甲醛50
• 4.1.6 未评估活性酶残留50-51
• 4.1.7 未建立钴的残留规格及检测方法51
• 4.1.8 不能确保成品规格符合USP规格51
• 4.1.9 未建立成品松密度和实密度规格51-52
• 4.2 左旋多巴官方现场检查问题解析52-56
• 4.2.1 年度质量回顾未对单个杂质进行回顾52
• 4.2.2 判断偏差是一般或重大没有充分的书面依据52
• 4.2.3 重大偏差的定义缺乏科学依据52-53
• 4.2.4 未进行培训效果评估53
• 4.2.5 挡鼠板与地面之间的缝隙大53
• 4.2.6 设备清洁状态错误53-54
• 4.2.7 物料储存条件不合适54
• 4.2.8 供应商批准或再评估步骤缺乏指导54
• 4.2.9 QC中控实验室没有气相色谱柱使用记录54-55
• 4.2.10 纯化水系统储罐喷淋效果未进行确认55
• 4.2.11 DMF文件生产描述与工艺流程图不一致55
• 4.2.12 记录管理不受控55-56
• 4.2.13 清洁验证没有评估最差情况和微生物污染56
• 4.2.14 供应商管理存在缺陷56
• 4.3 小结56-58
• 第五章 总结及展望58-60
• 5.1 总结58-59
• 5.2 展望59-60
• 参考文献60-62
• 致谢62-63
• 攻读学位期间发表论文目录63-64
• 附录64-83
• 学位论文评阅及答辩情况表83

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前10条

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2 李红星;陈建英;王金平;;美国FDA的CGMP现场检查的重点及注意事项[J];重庆中草药研究;2011年01期

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本文编号：291409