靶向Syk的抗RA活性化合物的设计、合成与活性研究

发布时间：2018-04-30 12:30

  本文选题：类风湿性关节炎 + 脾酪氨酸激酶　； 参考：《华东理工大学》2013年硕士论文

【摘要】：类风湿性关节炎(RA)是一种高致残、危害严重、难治疗的全身性自身免疫疾病,目前尚无特效治疗药物。非受体型脾酪氨酸激酶(Syk)被证明与类风湿性关节炎相关的关键介质的释放、信号通路的传导以及相关细胞家族的激活有密切联系。Syk被视为是最具有前景的治疗RA的靶标。我们课题组前期通过盲筛得到一个具有较好Syk抑制活性的化合物A01,基于A01的结构,我们设计合成了46个杂环取代苯乙烯类衍生物(A02-47),其中36个衍生物(A12-A47)为全新结构。对这46个衍生物进行了Syk抑制活性测试,结果显示,有27个目标化合物对Syk有较强的抑制活性,半数有效抑制浓度IC50≤2μM的活性化合物有11个,半数有效抑制浓度2μMIC50≤10μM的活性化合物有16个,抑制活性优于先导化合物A01(IC50=3.2的衍生物有17个,激酶抑制活性最强的衍生物All (IC50=0.39μM)相对于先导物A01活性提高了近10倍。佐剂性关节炎成纤维样滑膜细胞(AA FLS)增殖抑制活性测试结果表明,有3个衍生物(A02、A06和A11)在高浓度(10μM)下,能明显抑制TNF-α刺激的滑膜细胞的增生(抑制率30%),并且A06(抑制率=59.95%@10μM)和All(抑制率=61.71%@10μM)抑制AA FLS的异常活化增殖作用最为明显,且表现出良好的浓度依赖性,明显强于临床Ⅲ期候选药物R788(抑制率=36.13%@10μM),这两个衍生物的半数有效抑制浓度估算在5-10μM之间。尤其是All,在分子和细胞水平这两个测试实验中,均表现出最佳的活性结果。因此,综合两次活性测试结果,All具有良好的Syk抑制作用及治疗RA的潜力,可作为本课题进一步研究的对象。基于生物测试结果,总结归纳了杂环取代苯乙烯类Syk抑制剂的构效关系,为今后进一步设计Syk抑制剂提供了结构信息,也为开发具有自主知识产权的RA治疗药物提供了有益线索。
[Abstract]:Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic autoimmune disease with high disability, serious harm and difficult treatment. Non-recipient spleen tyrosine kinase (Syk) has been shown to be the most promising target for the treatment of RA. The release of key mediators, signal transduction and activation of the associated cell family have been shown to be the most promising targets for RA. A compound A01 with good Syk inhibitory activity was obtained by blind screening. Based on the structure of A01, we designed and synthesized 46 heterocyclic substituted styrene derivatives (A02-47N), of which 36 derivatives (A12-A47) were novel. The Syk inhibitory activity of the 46 derivatives was tested. The results showed that 27 target compounds had strong inhibitory activity against Syk, and 11 of them had a half effective inhibitory concentration of IC50 鈮，

本文编号：1824563