靶向蛋白酶体的抗多发性骨髓瘤新药发现及功能糖脂与糖肽的研究

发布时间：2019-09-04 17:28

【摘要】：本文研究内容分为以下两部分：第一部分：蛋白酶体是细胞中普遍存在的蛋白质复合物,它可以降解泛素标记的蛋白,调节细胞内蛋白水平,泛素介导的蛋白质降解途径的异常与许多疾病特别是肿瘤的发生密切相关。FDA批准了两个蛋白酶体抑制剂硼替佐米(Botrezomib)和卡非佐米(Carfilzomib)作为治疗多发性骨髓瘤的临床药物,但药物带来的副作用以及疾病的复发仍然是没有攻克的难题。本课题通过与化学家合作,对Carfilzomib改造化合物进行分子、离体和急性动物水平的蛋白酶体活性检测,以及细胞水平抗多发性骨髓瘤细胞生长功能评价,发现了2个与阳性化合物Carlfizomib活性至少相当的候选化合物。这为突破Carfilzomib专利,开发具有自主知识产权的抗多发性骨髓瘤创新药物奠定坚实基础。近年来人工合成的糖脂已被广泛用于抗肿瘤、抗菌、免疫调节等许多疾病的研究。其中,糖脂类化合物抗肿瘤的活性及机制研究仍然是生物学家和化学家关注的焦点。基于第一部分工作对抗多发性骨髓瘤药物的研究,本部分的研究工作主要围绕糖脂抗肿瘤,并且发现不同结构糖脂混合后对抗肿瘤的协同效应,从而归纳了糖脂抗肿瘤活性与结构之间的关系。第二部分：生物体内糖-蛋白间的相互作用是糖生物学功能的基础,此作用往往是由多拷贝数的糖链与簇集状的糖蛋白受体经过特异性结合所完成的。因此,此类糖-蛋白相互作用与许多疾病的诊断、治疗和干预相关。通过合成“糖价态数”不等的“1,2,3-三氮唑”型“糖氨氧酸”及“糖氧肽”类化合物。所构建化合物具有可供方便修饰的氨基与羧基端头,利于进一步功能化应用。通过生物实验对合成的多价糖肽类化合物靶向肝癌细胞(HepG2)的能力作初步的探讨,发现连结糖基数目越多的多价化合物与ASGPR结合能力的越强,其多价GalNAc糖基使之具备潜在生物学靶向能力及类肿瘤疫苗的结构特征。
【学位授予单位】：华东理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：TQ460.1

【参考文献】