赤藓糖醇膜辅助溶析结晶过程的研究

发布时间：2020-07-04 07:11

【摘要】：溶析结晶是一种较环保、新型结晶技术,对于温敏性的物质、细小粒子、特殊形貌的晶体和晶种的生产,有着不可替代的优势。目前,传统的溶析结晶技术主要为间歇滴加溶析结晶,研究重点主要集中在优化溶析剂滴加方式和强化溶液混合,以此提高晶体质量,但是滴加点爆发成核和过饱和度难以均一的问题一直都无法有效解决,混合效率和过饱和度调控精度有待提升。同时,溶析结晶过程通常在药物生产中应用较多,药物一般以有机物、高粘度、大分子居多,间歇的生产过程容易造成晶体团聚和管道堵塞,使得溶析结晶生产药物的工业化连续生产存在难度。针对传统溶析结晶存在的问题,本论文建立中空纤维膜组件辅助的单级和多级溶析结晶过程,从根本上改变了溶析剂的加入方式和溶液的混合方式。提出液膜更新机理,结合伯努利方程,充分利用膜的优势,彻底解决溶析结晶爆发成核和混合不均匀的难题。该过程操作稳定,简单易控,没有膜污染现象,可以适应不同的生产要求。在生产过程中,晶体可连续排出组件,避免了团聚和管道堵塞等问题。本论文首先利用容易观察且性质稳定的氯化钠作为模板晶体,研究单级膜辅助溶析结晶过程的控制机理;选用亲油性聚醚砜中空纤维膜组件为核心,对比得到膜辅助下的晶体质量有很大的改善。验证了单级膜辅助溶析结晶的可行性和控制优势。提出了符合膜辅助过程的液膜更新机制,结合伯努利方程,建立膜控制溶析剂加入速率的调控方法。基于所建立的膜辅助控制溶析结晶过程,将单级膜辅助过程应用于赤藓糖醇晶体制备,通过对操作条件的考察,发现当壳程流速为0.021m/s,管程流速为0.1079m/s,结晶器搅拌为100r/min时,得到了形貌和粒度分布更理想的晶体。晶体的纺锤体结构完整,长径比集中在1.4-1.6之间,初级晶核具有明显的形貌。晶体平均粒度分布窄,变异系数相比较传统滴加方式下降了19.3%。各种操作条件对溶析剂渗透通量均有影响,其中壳程流速促进了表面更新,有效降低液膜层厚度和传质阻力,可调性好,灵敏度高。计算膜辅助过程的相界面上的单位面积传质速率,为传统滴加过程的1/50,大幅提高了调控精度,是单级膜辅助溶析结晶相比于传统过程具有突出优势的根本原因。本论文进一步将单级过程拓展为多级膜辅助过程生产赤藓糖醇,完善溶析结晶的调控。研究考察了多级膜辅助过程中各种参数的变化,发现壳程流速调控与单级相同,机理不变,多级膜过程对晶体粒径有自动筛选功能。壳程流速和串联级数等影响溶析剂的渗透速率和加入量,调节了熟化时间,影响各级的晶体生产速率,进而影响晶体产品的最终粒度和形貌。
【学位授予单位】：大连理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：TQ026.5

【参考文献】