医学论文论胚胎植入一子宫内膜容受性是关键

　　I978年7月世界第一例试管婴儿LouiseBrown诞生至今，试管婴儿技术经历近四十年，已取得突飞猛进的发展。但是，其临床妊娠率只维持在30V0～4O 左右。这其中影响其成功率的一个关键因素就是胚胎反复植入失败(repeated implan—ration failure，RIF)。子宫内膜容受性降低是胚胎RIF的主要原因。

　　一、胚胎植入过程胚胎植入是一个连续动态过程。在此过程中，子宫内环境会发生一系列改变。这些变化均为胚胎植入提供良好的环境。胚胎植入过程分三个阶段：(1)定位(apposition)，即漂浮的囊胚和具有容受性的子宫内膜发起对话，囊胚透明带溶解消失，随后以其内细胞团所在的滋养层细胞接触子宫内膜；(2)黏附(adhesion)，即囊胚滋养层细胞黏附到子宫内膜上皮细胞的胞饮突。囊胚产生层粘连蛋白(1aminin)与子宫内膜上的受体蛋白结合，促使囊胚黏附到子宫内膜。此过程中，胚胎与子宫内膜之间的交流主要依靠特殊的配体一受体间的相互作用(主要是整合素)来完成；(3)侵入(invasion)，即囊胚黏附之后，合体滋养层细胞分泌蛋白水解酶消化其接触的内膜组织，滋养层细胞穿透基膜侵人基质到达子宫血管旁，从而使胚胎和母体之间建立血液联系。

　　此过程还需要不同的金属蛋白酶(MMPs，如MMP9、MMP2等)参与。

　　囊胚植入过程中，蜕膜组织发出信号促使囊胚进一步发育 ]。子宫源性信号物质如降钙素(calci—tonin)、胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP一1)以及溶血磷脂酸(LPA)等可维持胚胎发育速度并使其与子宫内膜的发育保持同步化。

　　胚胎完全植入内膜组织内是在妊娠第9天末，这时侵入的缺口封闭。缺口愈合过程中有多种细胞因子参与，如白介素一6(IL一6)、白介素一8(IL一8)、白血病抑制因子(LIF)和肿瘤坏死因子a(TNFa)等，它们能够将免疫细胞募集到蜕膜部位。同时，自然杀伤细胞(NK)和树突状细胞(DC)在胚胎植入过程中也起重要作用。人类和小鼠模型研究显示，在胚胎植入部位有大量免疫细胞聚集，其中65%～75%是子宫特异性自然杀伤细胞(uNK)，10%～2O%是抗原提呈细胞(APC)，如巨噬细胞和树突状细胞。

　　这些细胞会在局部产生一系列抗炎细胞因子，并且能够分泌促进组织重建及血管再生所需酶类。同时，巨噬细胞还可以在妊娠过程中的各个阶段清除滋养细胞凋亡后残存的碎片。此外，蜕膜组织中的巨噬细胞和树突状细胞能够在母体一胎盘接触部位起到关键性作用。

　　二、胚胎RIF原因胚胎RIF是指在经过多次体外受精一胚胎移植(IVF—ET)治疗后，移植胚胎不能着床。但是，对于移植周期数及在这些移植周期中移植胚胎的总数并没有统一标准。因此，不同生殖中心采用的RIF定义并不相同。有学者建议将RIF定义为：至少连续三个1VF治疗周期胚胎植入失败，且每一周期中有一或两个高质量胚胎。

　　胚胎RIF原因包括胚胎发育潜能异常、子宫内膜容受性降低以及胚胎和子宫内膜同步化异常。

　　染色体异常是胚胎发育异常的主要因素。胚胎染色体异常率随着母体年龄增大而升高，且不育夫妇中胚胎异常率的发生明显高于正常夫妇。子宫内膜容受性在胚胎植入过程中起主导作用，笔耕文化传播，是胚胎反复植入失败最主要的原因。

　　三、子宫内膜容受性

　　1．概念：子宫内膜容受性是指子宫内膜对囊胚的接受能力。1986年，Psychoyos在小鼠模型中首次开展子宫内膜容受性研究，之后子宫内膜容受性在胚胎植入过程中的重要性也在其他动物中得到证实。

　　研究表明，在人类和啮齿类动物中，只有在短暂的特定时期内子宫内膜才允许胚胎着床，这一特定时期称为“着床窗口期”，在人类相当于月经周期第2O～24天或排卵后6～8d。在这个时期，卵巢分泌的雌激素及孕激素促使子宫内膜细胞增殖、分化，并且还会分泌一些影响滋养层细胞发育的分子。在此之后，子宫内膜不再接受胚胎植入。因此，胚胎准确及时到达子宫内膜是其成功着床的关键。

　　2．子宫内膜容受性的调节机制：子宫内膜容受性的建立机制极其复杂，此过程需要卵巢性激素、子宫内膜局部分子以及胚胎及其分泌的胚胎性因子等参与。

　　卵巢分泌的雌激素和孕激素在子宫内膜容受性形成方面发挥重要作用。在胚胎植入过程中，孕激素不仅能促使子宫内膜基质发生蜕膜化，而且能调节子宫内膜容受性相关因子表达。排卵前足够的雌激素刺激和排卵后孕激素对内膜的持续影响是子宫内膜容受性建立的必要条件。在着床窗口期，雌、孕激素分泌达到高峰，此时期正是子宫内膜容受性最好的时期。此外，子宫内膜上雌激素受体和孕激素受体的比例也影响宫内膜容受性，当子宫内膜雌激素受体数量降低时，即使卵巢分泌的雌、孕激素水平正常，也会导致子宫内膜容受性形成缺陷。

　　在着床窗口期，成纤维细胞样的子宫内膜基质细胞转变成大而圆的蜕膜细胞，子宫内膜上皮细胞顶端出现胞饮突。同时，子宫内膜在雌、孕激素调节下产生许多容受性相关因子，包括细胞因子、生长因子和粘附分子等，这些均在胚胎成功着床过程中起关键作用。

　　细胞因子通过与细胞表面受体结合，在母体一胚胎间起到信号转导作用。参与调节子宫内膜功能的细胞因子主要有LIF、IL-6和IL-1等。LIF是IL一6家族成员，是影响子宫内膜容受性最关键的细胞因子之一，主要影响子宫内膜接受囊胚植入的能力。

　　1994年，Stewart等口 首次证实了LIF在胚胎植人过程中的重要性，该研究结果表明，LIF缺乏时胚胎移植成功率相对于补充LIF后明显低下。一般认为，在启动胚胎着床过程中具有重要作用。

　　粘附分子的功能主要是介导细胞与细胞间的粘附、细胞与细胞外基质的粘附以及信号转导等。现已证明其中的整合素和选择素等在子宫内膜上的表达有高度的时间和组织特异性，能够调节子宫内膜的结构和粘附能力，并促进子宫内膜对囊胚的接受  性。这些因子比例失调会引起胚胎着床失败。在胚胎植入前期，人囊胚分泌的整合素增加，此阶段中整合素对于囊胚分裂和发育以及粘附到子宫内膜上皮表面起到重要作用。

　　四、子宫内膜容受性临床评估目前，临床上评估子宫内膜容受性的方法主要有：