【摘要】：背景:早期研究认为,肌骨系统是一种机械结构,骨骼为肌肉提供附着位置,肌肉收缩产生的力量或负荷作用于骨骼。1987年,“力学调控理论”(mechanostat)明确提出骨骼的机械负荷决定了骨骼的生理特性,骨量的增减取决于外力作用。然而,近10年来,发现肌骨之间还存在生物学作用关系,且存在多条分子信号机制,比肌骨系统单纯的机械力学关系复杂的多,研究者将这种关系称为肌骨“crosstalk”。2003年,Pedersen提出肌肉组织能够分泌多种有活性的蛋白分子——“肌肉因子”(myokines),且分泌活性很高,并且能够以自分泌、内分泌及旁分泌的方式调节其他远端组织,该生理功能使得骨骼肌已被认为是一种内分泌器官。又有研究发现,肌肉因子IGF-1、FGF-2是两个重要的生骨因子,对于骨形成具有积极的作用;且证实:在骨骼肌肉交界面上,肌纤维直接附着在骨膜表面,骨膜表面存在着IGF-1、FGF-2以及它们俩的受体IGF-1R、FGFR2;而肌肉在不同状态下IGF-1、FGF-2分泌情况不同。另有研究提出,IGF-1/IGF-1R能够介导肌骨“crosstalk”分子信号路径中的PI3K/Akt、MAPK/ERK信号通路提高成骨细胞的活性,而FGF-2/FGFR2信号可通过激活肌骨“crosstalk”分子信号路径中的BMP2和Runx2通路调控骨组织合成代谢,使骨再生能力增强。运动可以调节骨骼肌产生、分泌和释放肌肉因子,但运动是否能够通过调节肌肉因子介导肌骨“crosstalk”分子信号路径,促进骨的形成正需进一步探讨。目的:本研究旨在探究不同方式运动通过调控肌肉因子IGF-1、FGF-2介导肌骨“crosstalk”分子信号路径对小鼠骨代谢的影响,以期能够为运动调控骨代谢机制的研究提供实验证据,为运动促进肌骨系统的生长发育和防治衰老疾病提供理论支撑,并选择出最佳的非药物治疗手段。方法:5周龄雄性C57BL/6小鼠28只,初始体重为:18.19±0.26g。随机分成4组,每组7只,分别为对照组(Control,C组)、下坡跑组(Downhill run,R组)、游泳组(Swim,S组)和跳跃组(Down jump,D组)。各组运动干预方案进行8周,每周6天,每天50分钟,时间为7:00-7:50pm。下坡跑运动的跑速为0.8Km/h,跑台坡度为-9度。游泳训练池大小为100×60×80(长×宽×高,cm~3),水深40cm。跳跃运动应用小鼠跳跃装置,跳跃频率为6~7次/min。每周六7:00pm准时用电子秤记录4组小鼠的体重。第8周训练结束后,禁食12h,随后断颈处死,取得小鼠的股骨、胫腓骨和股四头肌中最贴近股骨表面的股中间肌。左侧股骨用于RT-PCR实验,检测PI3K、Akt、MAPK、ERK、BMP-2的mRNA表达水平,Western blotting实验检测右侧股骨的IGF-1、FGF-2及其受体IGF-1R、FGFR2、Runx2、OCN的蛋白表达水平,以及检测股中间肌中IGF-1、FGF-2的蛋白表达水平。使用电子称和游标卡尺测量右侧股骨、胫腓骨的骨形态学指标。结果:(1)8周运动干预期间,各组小鼠体重每周都在增长,对照组小鼠体重增长速度明显高于运动组。从第3周开始,与C组相比,S组的小鼠体重显著下降(P0.05);而从第7周开始,与S组相比,R组的体重显著升高(P0.05)。(2)与C组相比,D组和R组的小鼠后肢股骨湿重显著增加(P0.05);而运动组中,S组小鼠后肢股骨湿重显著下降(P0.01)。(3)与C组相比,R组小鼠股骨长度明显较长(P0.05);与D组相比,S组小鼠股骨长度较短,且有极显著性差异(P0.01)。(4)与C组相比,S组和R组小鼠股中间肌中IGF-1、FGF-2蛋白表达量显著增加(P0.05)。(5)与C组相比,D组小鼠股骨中IGF-1R、FGFR2蛋白表达量显著增加(P0.05)。(6)与C组相比,S组和R组小鼠股骨中IGF-1、FGF-2蛋白含量显著增加(P0.05)。(7)与C组相比,D组和R组小鼠的股骨中Runx2、OCN蛋白表达量明显增加(P0.05)。(8)与C组相比,R组小鼠股骨中的PI3K、MAPK、BMP-2、Akt、ERK-1mRNA表达水平均极显著增加(P0.01);D、S组小鼠股骨中的PI3K、MAPK、BMP-2 mRNA表达水平显著增加(P0.05,或P0.01)。结论:(1)下坡跑运动可显著促进生长期小鼠骨骼的纵向生长,其作用效果优于跳跃运动和游泳运动。(2)下坡跑运动和游泳运动能够显著上调肌肉因子IGF-1、FGF-2,同时增加骨中IGF-1、FGF-2的蛋白含量;跳跃运动能够上调骨中的IGF-1R、FGFR2。(3)运动能够调控肌骨“crosstalk”分子信号路径中的IGF-1/PI3K/AKT、IGF-1/MAPK/ERK信号通路,以及FGF-2/BMP-2/Samd/Runx2信号通路,从而促进骨形成作用。
【图文】：
图 1 肌肉因子对各器官的作用[8]Figure 1 The effects of myokines on other organsGF-1 和 FGF-2 是调节骨形成最重要的两个生长因子，并且两者在肌肉量丰富，均由肌管分泌（图 1）。为了探索肌肉因子介导肌骨“crossta作用部位，Hamrick 等人[10]运用免疫组织化学技术和 ELISA 技术发现肌肉交界面上，肌纤维直接附着在骨膜表面，，且骨膜表面存在着 IGF-1 以及它们俩的受体 IGF-1R 和 FGFR2；而肌肉在不同状态下 IGF-1、F情况不同，抗阻训练可能增加肌源性因子向骨骼传递（图 2）。继而提出骨“crosstalk”可能是骨骼肌收缩产生的机械信号转换成生物信号的一肌肉因子可以独立于机械信号刺激骨形成，并协同机械力学作用；肌肉于骨骼的最可能的区域是骨膜[40,41]。鉴于此，本研究提出肌肉微环境中子 IGF-1 和 FGF-2 可能直接影响邻近或远端的骨骼，对于调控骨骼发育
图 2 肌肉骨骼交界面上的肌肉因子 IGF-1 和 FGF-2 及它们受体[40]gure 2 Muscle derived IGF-1 and FGF-2 and their receptors at the muscle-binterfaceGF-1 与肌骨“crosstalk”GF-1 生物学基础胰岛素样生长因子 1（insulin-likegrowthfactor 1，IGF-1）及其受体参与质转换，对机体大多数细胞类型发挥着有效的促有丝分裂和分化作用。要来源于肝细胞，依赖于 GH 的刺激。复杂的是，IGF-1 还存在其他组池（骨骼肌、大脑），能够发生旁分泌和自分泌的作用。肝源性 IGF-1LS（酸-不稳定亚基）和 IGF-1 结合蛋白 3（insulin-likegrowthfactorboeins3，IGFBP3）的三元复合体上，并且只有一小部分是游离的[42]。IG
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：G804.2
【参考文献】
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