【摘要】：研究目的:高原或低氧训练(以下统称低氧训练)是利用“缺氧”和运动负荷双重刺激引起机体的生理适应,从而提高了机体有氧能力的训练方法。低氧诱导因子-1(Hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)作为细胞应答低氧的关键调节因子,其分子驱动效应在低氧训练中也扮演着重要角色。常氧时,肿瘤抑制蛋白(von Hippel Lindau tumor suppressor protein,pVHL)通过调控降解羟基化的HIF-1α来抑制HIF-1功能;而低氧环境或低氧训练时,HIF-1α羟基化的几率被抑制,从而使细胞内形成了具有功能活性的HIF-1蛋白,实现了机体对低氧的应答,这也是低氧训练的生物学原理。虽然目前pVHL调控HIF-1α的机制已经清楚,但是其动力学过程和其他热力学信息尚不清楚。多数研究利用分子动力学模拟(Molecular dynamics simulation,MDs)从不同的pVHL突变体入手,研究pVHL与HIF-1α的动力学过程,为癌症和缺血疾病治疗提供了科学指引。然而,目前缺乏以运动训练为视角入手,探讨常氧和低氧状态下HIF-1与pVHL的动力学过程。因此,本文利用MDs研究常氧和低氧两种状态下的HIF-1α与pVHL复合物,以探讨该复合物的结构特征以及二者作用过程,以期望为从分子层面为低氧训练献言建策。研究方法:利用文献资料法查阅相关文献,以界定相关概念,阐述相关研究基础,了解国内外相关研究现状;利用MDs分析HIF-1α与pVHL复合物的结构稳定性、相互作用情况等动力学信息,所有MDs均是利用Gromacs4.5.3软件包和Amber99SB-ILDNP力场做模拟计算。研究结果:(1)常氧Pro564羟基化时,HIF-1α/pVHL复合物RMSD值较低,而低氧Pro564羟基化被抑制,HIF-1α/pVHL复合物RMSD值相对较大;对比结构柔性发现,低氧时,复合物整体RMSF值较大,常氧Pro564羟基化的复合物RMSF值明显减小,在pVHL的α-域(V155-P192)的RMSF值减小显著。(2)Pro564羟基化时,在HIF-1α结合位点的远端pVHL的α-域(V155-P192)RMSF值明显减小,即变构效应。本文计算的变构路径是:从HIF-1α的Hyp564开始,经由pVHL蛋白β-域S111,I109,R107,T100,L101,V84,A122与T124,最后传到至pVHL蛋白α-域的氨基酸S168,并随之扩散到整个α-域。(3)常氧时,Hyp564与pVHL形成了两个较为强烈的氢键,而低氧时该氢键并未存在,不仅如此,在常氧时由于Pro564被羟基化,HIF-1α与pVHL之间形成的氢键强度均有增强现象;此外,由于氢键的存在和加强,HIF-1α与pVHL之间的接触面积在常氧时也有所增加,这些变化主要来自于Hyp564及其相邻氨基酸的贡献。(4)通过评估HIF-1α与pVHL之间的结合自由能发现,低氧情况下HIF-1α与pVHL的结合能力较常氧时弱,相差9.88 kcal/mol,该结果与实验观察结论一致。研究结论:常氧时,Pro564羟基化为Hyp564是HIF-1α与pVHL结合的关键原因,HIF-1α与pVHL结合可能由氢键直接引起,从而导致结合面积、结合自由能、整体结构稳定性增加等一些列连锁反应;而HIF-1α与pVHL结合会变构地引起pVHL的α-域刚性增强,这可能进一步影响E3泛素连接酶的形成与功能发挥。
【图文】：
1 / 42图 1-1 低氧训练的生理学基础示意图[9]F-1 作为细胞应答低氧的关键调节因子，，是由 HIF-1α和 HIF-1β体[12]，其中，HIF-1β是结构亚基，HIF-1α为活性亚基，在细胞低要作用[13, 14]。常氧情况下，HIF-1α亚基的402或/和564位点脯氨酸（
图 1-2 常氧和低氧情况 HIF-1 表达示意简图以上发现，无论是生物学还是体育学领域，目前对 HIF-1 的关验法和文献资料法，这一定程度上限制了 HIF-1 研究的广度 Science[25]和 Nature[26]几乎同时刊登了来自两个课题组的 X 射果，报道了 HIF-1α/pVHL 蛋白复合物的解析结构，阐述了 p
【学位授予单位】：上海体育学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：G808.1
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