运动干预增龄骨骼肌的线粒体UPR机制研究
发布时间：2021-08-14 06:44
目的:伴随增龄,骨骼肌质量和力量进行性降低,影响机体运动能力和生活质量,同时增加神经退行性疾病、糖尿病、肿瘤等发病几率。研究表明,增龄相关骨骼肌萎缩与线粒体功能紊乱密切相关。线粒体质量控制体系（mitochondrial quality control）是维持线粒体稳态的重要机制,主要包括线粒体非折叠蛋白反应（mitochondrial unfolded protein response,UPRmt）,线粒体自噬（mitophagy）和线粒体生物合成（mitochondrial biogenesis）等。其中UPRmt是感知线粒体应激,并激活一系列细胞核编码基因的转录进程,从而改善线粒体蛋白稳态,修复损伤线粒体。运动可有效改善增龄相关骨骼肌萎缩,其机制与引起线粒体适量应激相关。我们推测,运动可能通过UPRmt途径改善增龄相关骨骼肌线粒体退行性改变。目前UPRmt与衰老的研究主要集中在线虫、果蝇等模式动物中,其在哺乳动物增龄进程中的生物角色尚不清楚。本研究建立增龄及运动干预小鼠模型,观察小鼠增龄进程及运动干预中骨骼肌线粒体力能学和UPRmt的变化规律,同时观察UPRmt与线粒体自噬和线粒...
【文章来源】：天津体育学院天津市
【文章页数】：63 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
线粒体质量控制体系[40]
-15-虽然诱导UPRmt因素很多，但最终都是通过造成了线粒体内蛋白质失衡，引起一系列的线粒体到核的调控反应。2.3.4秀丽隐杆线虫UPRmt的调节通路近年来，线虫中异常蛋白质累积激活的UPRmt通路和机制已逐渐清晰，并且在这些大量研究中，揭示了UPRmt对线粒体功能修复及健康衰老等研究的重要性。图2秀丽隐杆线虫中线粒体未折叠蛋白(UPRmt)信号通路[42]注：正常情况时ATFS-1(activatingtranscriptionfactorassociatedwithstress-1)通过MTS(mitochondrialtargetingsequence)转运至线粒体内被蛋白酶降解。当线粒体中出现异常蛋白积累时，线粒体蛋白的输入受到抑制，ATFS-1在线粒体外积聚，随后ATFS-1被运送至细胞核与核DNA结合，诱导UPRmt相关基因群的转录。在线虫中，UPRmt信号来源于线粒体基质，当未折叠、未组装或者错误折叠的蛋白累积超过线粒体本身蛋白折叠负荷时，UPRmt信号就会在线粒体基质中形成。在线虫中，由具有亮氨酸拉链bZIP结构的转录因子ATFS-1主导着UPRmt的激活状态[50]。ATFS-1的N端具有重要的线粒体导向的MTS序列和C端的细胞核移动信号序列NLS(nuclearlocalizationsignal)。在无应激时，ATFS-1会被转运进线粒体，随后ATFS-1的MTS序列立即被切断并主要由Lon蛋白酶降解。但当线粒体受到应激时，ClpP会将线粒体内错误折叠蛋白剪切成一个个短肽，然后经线粒体膜上的ABC转运蛋白HAF(hematopoietic-associatedfactor)排放至细胞质[51]，从而抑制了TOM的输入效率，导致ATFS-1在线粒体外积聚。ATFS-1通过NLS序列转移到细胞核并与核DNA结合，诱导UPRmt相关基因群的转录。所以，ATFS-1活性调控可能取决于线粒体的输运效率[50]。ATFS-1的这种双靶向序列的排列方式使其得以成为线粒体到细胞核的应激信号传感器，并
-16-且可以直接通过线粒体蛋白输入效率来反映线虫线粒体功能的水平。2.3.5哺乳动物细胞UPRmt的调节通路目前对哺乳动物UPRmt通路的认识还在不断的探索中。研究揭示，哺乳动物细胞线粒体功能的复杂性和多样性决定了UPRmt的多样性，目前存在三条UPRmt激活通路和相对应的调控因子。2.3.5.1线粒体基质内的UPRmt通路在哺乳动物细胞中，为了应对线粒体蛋白毒性应激，细胞诱导由核编码线粒体分子伴侣和蛋白酶表达增多，其蛋白表达增加的程度与线粒体应激水平相关。图3哺乳动物线粒体基质中线粒体未折叠蛋白(UPRmt)信号通路[42]注：线粒体基质内未折叠或错误折叠蛋白累积超过分子伴侣折叠负担时，JNK2和PKR有助于激活转录因子c-Jun，该转录因子与AP-1结合，激活转录因子CHOP(C/EBPhomologousprotein)和C/EBPβ(CCAAT-enhancerbindingprotein)。CHOP和C/EBPβ的二聚体与UPRmt基因启动子上的CHOP元件结合，激活编码线粒体蛋白质质量控制蛋白HSP60和ClpP表达。通过研究分析确定了这些UPRmt应答基因的启动子中保守的调节元件。CHOP在线粒体受到蛋白毒性应激时和C/EBPβ的异二聚体结合在UPRmt基因启动子的CHOP元件上，导致UPRmt应答基因的诱导。CHOP是在线粒体蛋白毒性应激期间诱导的，然而，它也在内质网未折叠蛋白反应（UPRER）期间被激活，并且在极端ER应激条件下介导细胞凋亡的作用[52]，因此其在UPRmt调节中的特异性受到质疑。有趣的是，CHOP和C/EBPβ的启动子中都含有一个AP-1结合位点。AP-1对于UPRmt所必需的，但对UPRER基因的诱导并不是必需的[53]。转录因子C-Jun与AP-1位点结合[54]，表明UPRmt是受JNK通路的调控。而转录因子C-Jun与AP-1位点的结合也受激活的蛋白激酶(PKR)调节。PKR也称为真核翻译起始因子2-α激酶2(EIF2AK2)，它介导了eI
【参考文献】：
期刊论文
[1]运动影响机体衰老进程研究进展[J]. 李丽辉,邹军. 中国老年学杂志. 2012(15)
[2]有氧耐力训练对增龄大鼠骨骼肌线粒体生物合成的影响[J]. 韩雨梅,刘子泉,常永霞,刘树森,吉力立,张勇. 中国运动医学杂志. 2010(04)
[3]有氧运动对衰老大鼠心肌、肝脏细胞凋亡及线粒体膜电位的影响[J]. 黄志辉,刘浩,李宪航. 西安体育学院学报. 2007(01)
本文编号：3341983
【文章来源】：天津体育学院天津市
【文章页数】：63 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
线粒体质量控制体系[40]
-15-虽然诱导UPRmt因素很多，但最终都是通过造成了线粒体内蛋白质失衡，引起一系列的线粒体到核的调控反应。2.3.4秀丽隐杆线虫UPRmt的调节通路近年来，线虫中异常蛋白质累积激活的UPRmt通路和机制已逐渐清晰，并且在这些大量研究中，揭示了UPRmt对线粒体功能修复及健康衰老等研究的重要性。图2秀丽隐杆线虫中线粒体未折叠蛋白(UPRmt)信号通路[42]注：正常情况时ATFS-1(activatingtranscriptionfactorassociatedwithstress-1)通过MTS(mitochondrialtargetingsequence)转运至线粒体内被蛋白酶降解。当线粒体中出现异常蛋白积累时，线粒体蛋白的输入受到抑制，ATFS-1在线粒体外积聚，随后ATFS-1被运送至细胞核与核DNA结合，诱导UPRmt相关基因群的转录。在线虫中，UPRmt信号来源于线粒体基质，当未折叠、未组装或者错误折叠的蛋白累积超过线粒体本身蛋白折叠负荷时，UPRmt信号就会在线粒体基质中形成。在线虫中，由具有亮氨酸拉链bZIP结构的转录因子ATFS-1主导着UPRmt的激活状态[50]。ATFS-1的N端具有重要的线粒体导向的MTS序列和C端的细胞核移动信号序列NLS(nuclearlocalizationsignal)。在无应激时，ATFS-1会被转运进线粒体，随后ATFS-1的MTS序列立即被切断并主要由Lon蛋白酶降解。但当线粒体受到应激时，ClpP会将线粒体内错误折叠蛋白剪切成一个个短肽，然后经线粒体膜上的ABC转运蛋白HAF(hematopoietic-associatedfactor)排放至细胞质[51]，从而抑制了TOM的输入效率，导致ATFS-1在线粒体外积聚。ATFS-1通过NLS序列转移到细胞核并与核DNA结合，诱导UPRmt相关基因群的转录。所以，ATFS-1活性调控可能取决于线粒体的输运效率[50]。ATFS-1的这种双靶向序列的排列方式使其得以成为线粒体到细胞核的应激信号传感器，并
-16-且可以直接通过线粒体蛋白输入效率来反映线虫线粒体功能的水平。2.3.5哺乳动物细胞UPRmt的调节通路目前对哺乳动物UPRmt通路的认识还在不断的探索中。研究揭示，哺乳动物细胞线粒体功能的复杂性和多样性决定了UPRmt的多样性，目前存在三条UPRmt激活通路和相对应的调控因子。2.3.5.1线粒体基质内的UPRmt通路在哺乳动物细胞中，为了应对线粒体蛋白毒性应激，细胞诱导由核编码线粒体分子伴侣和蛋白酶表达增多，其蛋白表达增加的程度与线粒体应激水平相关。图3哺乳动物线粒体基质中线粒体未折叠蛋白(UPRmt)信号通路[42]注：线粒体基质内未折叠或错误折叠蛋白累积超过分子伴侣折叠负担时，JNK2和PKR有助于激活转录因子c-Jun，该转录因子与AP-1结合，激活转录因子CHOP(C/EBPhomologousprotein)和C/EBPβ(CCAAT-enhancerbindingprotein)。CHOP和C/EBPβ的二聚体与UPRmt基因启动子上的CHOP元件结合，激活编码线粒体蛋白质质量控制蛋白HSP60和ClpP表达。通过研究分析确定了这些UPRmt应答基因的启动子中保守的调节元件。CHOP在线粒体受到蛋白毒性应激时和C/EBPβ的异二聚体结合在UPRmt基因启动子的CHOP元件上，导致UPRmt应答基因的诱导。CHOP是在线粒体蛋白毒性应激期间诱导的，然而，它也在内质网未折叠蛋白反应（UPRER）期间被激活，并且在极端ER应激条件下介导细胞凋亡的作用[52]，因此其在UPRmt调节中的特异性受到质疑。有趣的是，CHOP和C/EBPβ的启动子中都含有一个AP-1结合位点。AP-1对于UPRmt所必需的，但对UPRER基因的诱导并不是必需的[53]。转录因子C-Jun与AP-1位点结合[54]，表明UPRmt是受JNK通路的调控。而转录因子C-Jun与AP-1位点的结合也受激活的蛋白激酶(PKR)调节。PKR也称为真核翻译起始因子2-α激酶2(EIF2AK2)，它介导了eI
【参考文献】：
期刊论文
[1]运动影响机体衰老进程研究进展[J]. 李丽辉,邹军. 中国老年学杂志. 2012(15)
[2]有氧耐力训练对增龄大鼠骨骼肌线粒体生物合成的影响[J]. 韩雨梅,刘子泉,常永霞,刘树森,吉力立,张勇. 中国运动医学杂志. 2010(04)
[3]有氧运动对衰老大鼠心肌、肝脏细胞凋亡及线粒体膜电位的影响[J]. 黄志辉,刘浩,李宪航. 西安体育学院学报. 2007(01)
本文编号：3341983
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