关于具有不同目标变量的两阶段自适应设计的统计分析

发布时间：2020-05-25 02:43

【摘要】： 近年来,由于具有调整正在进行中试验某些方面的弹性,自适应临床试验设计在临床研究领域中吸引了广泛的关注。在不破坏试验的有效性和完整性的情况下,基于累积信息对临床试验进行调整,对提高药物研发的效率及促进道德上的意义都是十分必要的。对试验进行调整的例子包括样本量的重新计算,入选/排除标准的改变,调整药物的剂量,提早结束试验,和修改统计假设。在一些情形下,由于试验持续时间很长或者别的一些原因,在试验的不同阶段的目标变量有可能不相同。例如,如果两阶段均采用寿命为目标变量的试验为期过长,那么可以考虑第一阶段采用的目标变量是一个生物标志或替代目标变量,而第二阶段则使用寿命为目标变量。目标变量的改变,使得研究者在试验结束后如何将各阶段数据合并进行有效的分析这一问题面临着新的挑战。在本研究中,对具有不同目标变量的两阶段自适应设计,在假定两个目标变量的关系确立的基础上我们提出了将两阶段的数据合并进行有效分析的统计方法。我们考察了来自不同目标变量的三类数据,即连续数据,事件数据和生存数据。对每一类数据,我们提出了将不同目标变量的数据合并进行分析的方法。具体地,对连续数据,我们假定两个目标变量之间存在着一个函数型的关系式。通过这个关系式,我们获得了在某个阶段(通常是第一阶段)的次要目标变量的数据相应的主要目标变量“预测值”。主要目标变量的这些“预测值”以及它在另一个试验阶段的观测值都会纳入最后的分析中。关于连续数据,我们考察的具体情形是来自两个正态总体的数据并假定两个正态目标变量的关系是线性的。我们采用Graybill-Deal估计量对主要目标变量的总体均值进行统计推断。对事件数据,我们假定所关注的事件的发生取决于一个潜在的寿命分布,即从某个特定时间点开始到事件的发生所经历的时间服从一个寿命分布。基于这种假定,利用似然函数就可以将从研究持续时间不同的两阶段收集到的事件数据纳入合并分析中。值得注意的是这种方法与常规方法的区别在于,前者利用了两阶段的数据而后者只利用了主要阶段的数据(事件比例)。对于生存数据,问题相对复杂得多。我们仅考虑比较简单的情形,即两个目标变量的区别仅在于试验历时的差别。对这三类数据,我们考虑了四种不同的检验,包括两个治疗方法的差异或等价性(equivalence),试验治疗方法对对照治疗方法的优越性(superiority)或非劣性(non-inferiority)。同时,我们考察了对于提出的检验方法相应的要求达到一定功效的样本量计算问题。另外,讨论了关于两个阶段之间以及治疗方法之间的样本量分配问题。最后,用模拟研究了检验的效果,包括一类错误及使用计算出来的样本量能否实现预定的检验功效。把各阶段的数据合并起来分析的优越性将通过理论和数值结果这两方面进行阐述。
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2009
【分类号】：R195;F224

【共引文献】