大气细颗粒物对小鼠心肌肥大的影响及其可逆性研究

发布时间：2020-07-22 13:46

【摘要】：随着我国现代化发展步伐不断加快,对环境和健康造成影响的空气污染问题也成为社会和科研的主要议题。在各种空气污染物中,大气细颗粒物(PM_(2.5))是引起心血管疾病(CVD)的重要因素之一,因此,关于PM_(2.5)对CVD的健康影响吸引了社会和公众的广泛关注。心肌肥大是CVD中一个强有力的独立预测因子,研究PM_(2.5)对心肌肥大的影响在暴露效应和防护治疗方面具有十分重要的科学意义。本研究中,我们首先将采自春夏秋冬四个季节的PM_(2.5)制备悬浊液,对H9C2心肌细胞进行染毒,检测心肌肥大标志基因心房钠尿肽(ANP)的mRNA转录水平,确定冬季为毒性效应最为显著的季节;然后,用不同浓度冬季PM_(2.5)对H9C2细胞进行染毒,通过检测心肌细胞中心肌肥大标志基因ANP、β-肌球蛋白重链(β-MHC)以及基质金属蛋白酶(MMP2、MMP9)的mRNA转录水平,确定PM_(2.5)与上述基因表达的升高具有显著的剂量效应关系;最后,加入N-乙酰半胱氨酸(NALC)抗氧化剂进行干预,有效缓解了PM_(2.5)暴露所诱导的心肌肥大效应。我们进一步探讨了PM_(2.5)诱导心肌肥大效应在不同年龄小鼠中的差异,通过不同城市PM_(2.5)染毒小鼠初步探究了引起该效应发生的可能分子机制。在一组实验中,将4周、4月和10月龄的SPF级C57BL/6雌性小鼠分别随机分组为对照组和PM_(2.5)染毒组;在另一组实验中,将10月龄小鼠随机分为对照组、太原、北京、杭州及广州PM_(2.5)染毒组,均采用口咽吸入给予生理盐水或3 mg·kg~-11 b.w.PM_(2.5)悬浊液(每两天一次)暴露4周。结果显示,冬季PM_(2.5)导致4周及10月龄小鼠心肌核质比显著降低,白细胞介素6(IL-6)的mRNA转录水平显著升高,而仅有10月龄小鼠ANP及β-MHC的mRNA水平显著升高;与其他三个城市相比,太原市冬季PM_(2.5)暴露降低了10月龄小鼠心肌核质比,并显著提高了心肌肥大相关基因ANP、β-MHC、转化生长因子β1(TGFβ1)及IL-6的mRNA转录水平;相关性分析结果显示,心肌肥大标志基因ANP、β-MHC的mRNA转录水平与锌(Zinc,Zn)和苊(acenaphthene,AC)浓度变化呈现显著正相关;心肌肥大相关基因ANP、β-MHC、MMP2、MMP9的mRNA转录水平及通路蛋白IL-6、磷酸化Janus激酶2/Janus激酶2(p-JAK2/JAK2)、磷酸化信号转导及转录激活因子3/信号转导及转录激活因子3(p-STAT3/STAT3)的表达水平与对照组相比显著升高。为了观察PM_(2.5)暴露引起的心肌肥大效应在暴露停止后是否可以逆转,我们将10月龄C57BL/6雌性小鼠随机分为对照组和PM_(2.5)染毒组,采用口咽吸入染毒方式分别给予生理盐水或3 mg·kg~(-1) b.w.PM_(2.5)悬浊液,共进行4周暴露,在最后一次染毒结束后恢复1天、1周和2周时处死小鼠。结果提示,经过为期4周PM_(2.5)暴露,老年小鼠的心肌核质比发生了显著性降低,并伴随着心肌肥大相关基因ANP、β-MHC、MMP2及MMP9的mRNA转录水平和TGFβ1和MMP2的蛋白表达水平显著上升;恢复1周后,心肌核质比减小仍然显著,心肌肥大相关基因TGFβ1和MMP2的蛋白表达水平升高仍然显著,而相关基因的mRNA转录水平已经基本恢复至与对照相同的状态;恢复2周后,心肌核质比和心肌肥大相关基因的mRNA转录水平及蛋白表达水平均恢复正常,且与对照组相比无显著性差异。总之,幼年和老年小鼠表现出对PM_(2.5)更加敏感,更易诱发心肌肥大效应。经冬季PM_(2.5)暴露诱导了老年小鼠心肌肥大的发生,相比北京、杭州和广州三个城市而言,太原市的冬季PM_(2.5)产生的心肌肥大效应更为显著,该效应的发生与PM_(2.5)中Zn和AC浓度相关性较高,且其分子机制可能涉及到IL-6/JAK2/STAT3信号通路。在PM_(2.5)暴露停止后经过2周恢复期心肌肥大效应可恢复至正常状态,揭示了PM_(2.5)引起的心肌肥大效应是可逆的。
【学位授予单位】：山西大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：X513
【图文】：

图 2-1 不同季节 PM2.5对 H9C2 细胞 ANP mRNA 水平的影响均以均值±标准误（mean±SE）的形式来表示；单因素方差分析差异：与对照组相比：*，P＜0.05；**，P＜0.01.） 所示，太原市四个不同季节 PM2.5对大鼠 H9C2 心肌成纤基因 ANP 的 mRNA 转录水平的变化情况。其中，与对暴露后 ANP 的 mRNA 表达水平显著升高，而冬季 PM2.NP 的 mRNA 转录水平升高更加显著。同浓度 PM2.5对 H9C2 细胞心肌肥大相关基因 mRNA 水

图 2-1 不同季节 PM2.5对 H9C2 细胞 ANP mRNA 水平的影响（注：图中结果均以均值±标准误（mean±SE）的形式来表示；单因素方差分析计算数值显著性差异：与对照组相比：*，P＜0.05；**，P＜0.01.）如图 2-1 所示，太原市四个不同季节 PM2.5对大鼠 H9C2 心肌成纤维细胞暴露后，心肌肥大标志基因 ANP 的 mRNA 转录水平的变化情况。其中，与对照组相比，秋冬两季 PM2.5暴露后 ANP 的 mRNA 表达水平显著升高，而冬季 PM2.5暴露后心肌肥大标志基因 ANP 的 mRNA 转录水平升高更加显著。2.5.2 不同浓度 PM2.5对 H9C2 细胞心肌肥大相关基因 mRNA 水平的影响

第二章 PM2.5对 H9C2 细胞心肌肥大标志物的影响平的影响。图中结果均以均值±标准误（mean±SE）的形分析计算数值显著性差异：与对照组相比：*，P＜0.05示，采用不同浓度冬季 PM2.5对 H9C2 细胞进行染、β-MHC 和基质金属蛋白酶 MMP2、MMP9 的 m升高呈现出显著的剂量-反应的线性效应关系。当 肥大效应最为显著。剂 NALC 对 PM2.5诱导的心肌肥大标志基因 AN

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本文编号：2765894