来那度胺及其中间体的合成研究

发布时间：2017-04-14 20:01

  本文关键词：来那度胺及其中间体的合成研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、3-氨基-2,6-哌啶二酮是来那度胺的两个重要中间体,本文在查阅大量文献的基础上,选择了2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺为起始原料的路线,进行了详细的研究,经溴代、环合、氨基脱保护、胺解、还原反应,最终成功制得了来那度胺。此路线具有原料易得、路线较短、反应条件温和、容易控制的优点。 第一步溴代反应,选择未见文献报道的相对低毒性的1,2-二氯乙烷作为溶剂,确定了自由基引发剂偶氮二异丁腈的用量,确定了溴代试剂N-溴代丁二酰亚胺的用量,并确定了重结晶的条件。优化后的收率达到69.0%,产物纯度为98.0%。 第二步环合反应,以价格相对低廉的N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺为原料,N,N'-羰基二咪唑为缩合剂,1,4-二氧六环作为反应溶剂,分别考察了反应物摩尔比例、反应温度对反应的影响,优化后得到的产物收率为73.6%。 第三步氨基脱保护反应,采用了两种不同的脱保护试剂：Pd/C H2HC1和40%HBr,并分别确定了最佳反应条件。 第四步胺解反应,通过单因素实验得到的最佳反应条件为：三乙胺和原料的摩尔配比为2.2：1,反应温度为80℃。在此条件下,得到的产物收率为55.7%。 第五步硝基还原反应,选择的两种还原试剂分别为Pd/C H2、Fe粉,通过比较,最终确定Pd/C催化加氢是最好的还原方法,在此条件下,得到的产物收率为98.9%。
【关键词】：来那度胺 中间体 合成
【学位授予单位】：南京理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：O621.3
【目录】：

• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 图表目录10-13
• 1 绪论13-16
• 1.1 来那度胺背景—“反应停”事件13-14
• 1.2 来那度胺概述14-16
• 1.2.1 来那度胺的作用机理14
• 1.2.2 来那度胺的适应症14-16
• 2 文献综述16-22
• 2.1 来那度胺的合成进展16-20
• 2.1.1 以2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯和3-氨基-2,6-哌啶二酮为两个中间体16-18
• 2.1.2 以L-谷氨酰胺甲酯为中间体18-19
• 2.1.3 以L-谷氨酸二甲酯为中间体19
• 2.1.4 以L-谷氨酰胺叔丁酯盐酸盐为原料19-20
• 2.1.5 以α-溴代戊二酸二甲酯为中间体20
• 2.2 合成路线选择及本文研究任务20-22
• 2.2.1 合成路线选择20-21
• 2.2.2 本文研究任务21-22
• 3 实验部分22-31
• 3.1 2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的合成22-24
• 3.1.1 反应方程式与机理22-23
• 3.1.2 实验试剂与仪器23
• 3.1.3 实验方法23-24
• 3.2 3-N-苄氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶的合成24-25
• 3.2.1 反应方程式与机理24-25
• 3.2.2 实验试剂与仪器25
• 3.2.3 实验方法25
• 3.3 3-氨基-2,6-哌啶二酮的合成25-27
• 3.3.1 3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐的合成26
• 3.3.2 3-氨基-2,6-哌啶二酮氢溴酸盐的合成26-27
• 3.4 3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成27-29
• 3.4.1 反应方程式与机理27-28
• 3.4.2 实验试剂与仪器28-29
• 3.4.3 实验方法29
• 3.5 来那度胺的合成29-31
• 3.5.1 反应方程式与机理29
• 3.5.2 实验试剂与仪器29-30
• 3.5.3 实验方法30-31
• 4 结果与讨论31-46
• 4.1 合成2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的实验结果与讨论31-34
• 4.1.1 分析方法31
• 4.1.2 溶剂体系对反应的影响31
• 4.1.3 自由基引发剂的用量对反应的影响31-32
• 4.1.4 原料的配比对反应的影响32-33
• 4.1.5 重结晶条件的选择33
• 4.1.6 产物的表征33
• 4.1.7 小结33-34
• 4.2 合成3-N-苄氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶的实验结果与讨论34-37
• 4.2.1 不同溶剂对收率的影响34
• 4.2.2 温度对收率的影响34-35
• 4.2.3 配比对收率的影响35
• 4.2.4 反应时间对收率的影响35-36
• 4.2.5 产物的表征36-37
• 4.2.6 小结37
• 4.3 合成3-氨基-2,6-哌啶二酮的实验结果与讨论37-41
• 4.3.1 合成3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐的实验结果与讨论37-39
• 4.3.2 合成3-氨基-2,6-哌啶二酮氢溴酸盐的实验结果与讨论39-41
• 4.4 合成3-(4-硝基-1-氧代异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的实验结果与讨论41-43
• 4.4.1 碱的强弱对反应的影响41
• 4.4.2 TEA的用量对反应的影响41-42
• 4.4.3 2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯滴加速度对反应的影响42-43
• 4.4.4 产物的表征43
• 4.4.5 小结43
• 4.5 合成来那度胺的实验结果与讨论43-46
• 4.5.1 不同的氢气压力对反应的影响43-44
• 4.5.2 不同还原方法对反应的影响44
• 4.5.3 产物的表征44-45
• 4.5.4 小结45-46
• 5 结论与展望46-48
• 5.1 研究结论46
• 5.2 展望46-48
• 致谢48-49
• 参考文献49-54
• 附录54-62

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前10条

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本文编号：306712