点击化学及其在生物医学领域中的应用

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点击化学及其在生物医学领域中的应用

发布日期： 2016-05-23 发布：  

  2016年10期目录       本期共收录文章20篇

　　摘要：点击化学指通过应用高效性、可靠性及具选择性的化学反应实现碳杂原子连接，为一种能够快速合成大量新化合物的合成方法，以其具备的反应条件温和、产物收率高、高度选择性、产物易分离及速率快等特点，成为国内外研究的一大热点。文章对点击化学在药物载体、基因载体、荧光标记及药物设计等生物医学领域中的应用进展进行了综述。
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　　关键词：生物医学领域；点击化学法；碳杂原子连接；新化合物；药物载体；基因载体 文献标识码：A
　　中图分类号：O641 文章编号：1009-2374（2016）10-0042-02 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2016.10.020
　　点击化学法主要由诺贝尔化学奖获得者Sharpless于2001年提出，其以组合化学为基础，经过一系列革命性变化的合成方法，为一种新型的快速合成大量化合物方法。由于其具备反应条件温和、产物收率高、高度选择性、产物速率快、产物易分离等优点，使得其在各种用途的生物医用领域中得到广泛应用，并为其提供较多便利，逐渐受到国内、国外科学家的关注。为更加深入地了解点击化学法在生物医学领域中的应用效果，现综述如下。
　　1 点击化学概述
　　点击化学被称作链接化学、动态组合化学，属于一个模块合成概念，为一种选用易得原料，经过可靠性、模块化、高选择性、高效率的化学转变，进而实现碳杂原子连接（C-S-C），通过应用低成本快速合成各类新化合物组合化学方法，突破传统有机合成，为目前化学领域发展较显著的一个趋势。
　　点击化学具备的优异特征可使应用“分子裁剪”手段模块组合成复杂化合物，主要包括树枝状分子、星形聚合物、梳形聚合物、糖类衍生物及蛋白质及生物杂化物等生物医学材料。
　　2 点击化学法及其在生物医学领域中的应用
　　2.1 应用至合成基因载体领域
　　研究指出，临床已将点击化学法应用到合成基因载体领域中，且在高转染效率与低细胞毒性的基因载体中已经获得一定进展。应用电极化学反应合成法，主要将聚天冬酰胺作为基础，成分主要以含有双硫键聚乙烯亚胺衍生物P为主，并以其为载体，作为非病毒基因载体的研究。研究时，使用已合成的叠氮管能化聚合含有双硫键作为载体，单炔终止予聚乙烯亚胺；点击化学反应合成后，主链为聚天冬酰胺，侧链为聚亚胺作，有研究显示，PXSS-PEIs可和质粒DNA与浓缩DNA互相结合，之后形成纳米粒子。还有体外试验研究表明，高分子刷被降解后，不仅具备低细胞毒性，而且具备转染活性，表明在基因载体领域中，这种还原可降解分子刷发挥着潜在作用。
　　2.2 应用至药物释放载体领域
　　药物载体不仅在药物释放体系中发挥着重要作用，而且还对药效产生决定性作用。点击化学法以其独特性被制备药物释放载体领域的科学家所重视。临床研究指出，通过合成一种叠氮修饰嵌段共聚物，阿霉素-葡萄糖酸酸前体药物与人类β-葡萄糖醛酸酶结合后可互相产生作用，加快恶性肿瘤细胞增长。
　　与预先经叠氮修饰的嵌段共聚物结合后，两者之间耦合率约为95%。结合后的药物嵌段共聚物会自发性形成胶束，具备单分散、形态小的特点。将其放置到37℃环境及存在β-葡萄糖醛酸镁的环境下，经过5d后，约会释放出40%的药物。置于无酶环境下，则胶束内药物释放率不足5%。通过进一步探讨，结果显示胶束载体不会给细胞产生毒性，在酶相应性癌症治疗领域内该一基因运输载体具有潜在性应用。
　　2.3 应用至荧光标记领域中
　　在医疗检测、药物探测及生物技术领域内，生化分析物荧光标记技术为一种主导分析法，主要具备主导作用。报道指出，进行点击化学反应主要对3-叠氮香豆素的聚乙二醇和炔基修饰的牛血清白蛋白应用端基。经过分析后，首先可将其合成一系列端基，主要为3-叠氮香豆素聚乙二醇，蛋白质模型主要应用炔基修饰的牛血清白蛋白，应用点击化学法发生反应之后，即可标记蛋白质原位荧光。将荧光基团接入，使用体积排阻色谱，可准确监测乙二醇和牛血清白蛋白反应程度。
　　还有研究指出，对细胞荧光进行检测时应用新型免疫荧光标记法，最终可合成两种化合物，其中一种化合物为6-叠氮-乙酸琥珀酰亚胺活性酯；另一种化合物为4-乙炔基-N-乙基-1，8-萘酰亚胺。经过点击化学荧光显色反应后，可形成一种新型免疫分析法，在细胞水平方面，表明同时使用该种方法、传统抗体标记技术及生物素-链霉亲和素免疫荧光检测系统，信号不会互相干扰且检测灵敏度相同，在未来免疫研究中，其具备广阔的发展潜力和广泛的应用前景。
　　2.4 应用至药物设计领域内
　　在生物科学领域内，点击化学在其中应用领域较广泛。有研究指出，通过应用原位点击化学反应，使用高效液相色谱-质谱联用技术，能够找到一种合成乙酰胆碱酯酶抑制剂方法。经过分析后，能够将叠氮和炔构建块乙酰胆碱酯酶孵育液，快速找到4个乙酰胆碱酯酶诱导叠氮和炔构建块形成环加成反应产物，经过进一步研究证实，以上4种产物具备较强的乙酰胆碱酯酶抑制活性。
　　3 展望
　　点击化学模块自被提出以来，对药物发现、生物技术领域均产生较大影响。目前，点击化学应用比较广泛的为Cu（Ⅰ）催化端基炔与叠氮化物Huisgen偶极环加成反应（CUAAC），虽然CUAAC在区域具有较高的选择性和较快的反应速度，但在终产物内依然会存在微量铜盐。因此，研究者开发出一种带有亲和标记的Cu（Ⅰ）催化剂，其能够从反应混合物中快速分离，且能够再生，另外，对体内应用而言，存在的过渡金属（如铜盐）会给人体细胞与细菌产生毒性。为不增加铜盐含量，研究者开发出一种新型基于炔基叠氮连接法，制备出一种环辛炔衍生物，和叠氮基团联合后形成变形促进环加成反应。
　　综上所述，，在生物医学领域中，点击化学法为其中比较强大的合成工具，且在该领域内发挥着十分重要的作用。但其还处于发展阶段，一些问题尚未解决，需要加大研究力度，最大限度将其潜在性价值充分挖掘出来。
　　参考文献
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　　作者简介：关凤华（1972-），女，河南安阳人，河南护理职业学院实验师，硕士，研究方向：化学。
　　（责任编辑：黄银芳）

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