点击化学及其在生物医学领域的应用

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化 学 进 展

第22卷

念,它是一种选用易得原料,通过模块化的、可靠的、高效率的、高选择性的化学转变来实现碳杂原子连接(C)X)C),以低成本快速合成各类新化合物的组合化学新方法,它给传统的有机合成带来革命性

[3]

的突破,是当今化学领域最显著的趋势之一。点击化学的优异特征使得可以采用/分子裁剪0的手段模块化合成一系列复杂的化合物,包括树枝状分子、梳形聚合物、星形聚合物和超支化聚

[10][11]

合物,尤其是生物缀合物、蛋白质基生物杂化物

[12)15][4)6]

[7,8]

[9]

近年来在有机化学、高分子化学和生物化学等方面

[23]

得到广泛的应用,被称为点击化学的精髓。112 点击化学的特征

/点击0这个称谓形象地把分子片段拼接起来比作搭扣两部分一下扣起来那么简单、高效。点击化学就是通过高效可靠又具区域选择性的化学反应来完成搭扣的两部分,即结构骨架(scaffold)与组建模块(buildingblocks)的连接,其核心是利用一系列高效、可靠而又具有选择性的C)X成键反应来实现大量新化合物的模块化制备,这一特点在药物分子设计上尤其重要,因此点击化学目前在药物发现领域应用尤其广泛。

点击反应通常具有如下特征

[1]

、糖类衍生物

[16)18]

等生物医学材料。本文

简要介绍了点击化学的反应和特征,并综述了其在

生物医学领域的研究进展。111 点击反应原理

点击反应主要有4种类型

[19]

:(1)所用原料

:(1)环加成反应;易得;(2)反应操作简单,条件温和,对氧、水不敏感;(3)产物收率高、立体选择性好;(4)快速、高通量模块化合成;(5)产物易纯化、反应后处理及产物分离简单方便,副产物对环境友好。

(2)亲核开环反应;(3)非醇醛的羰基化学;(4)碳

碳多键的加成反应,其中研究和应用最为成熟的是Cu(Ñ)催化的端基炔和叠氮化物生成的Huisgen1,3-偶极环加成反应(copper(Ñ)-catalyzedaz-ide-alkynecycloaddition,CUAAC)如图式1

所示。

[20]

2 点击化学在生物医学领域的应用

在点击反应的众多优点当中,有3个重要的特征对生物医学领域有独特的吸引力,首先,叠氮基团和炔烃基团几乎不与生物分子反应,极性相对较弱,

对与其连接的其他基团性质无明显的影响,而且可以容易地被引入到化合物中

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;其次,如上所述,点

击反应可以在水溶液介质中进行,因此该反应可以在生理学的条件下进行;更重要的是,这种反应具有非常高的化学选择性,可以用来修饰高功能化的生物分子,如多肽、核酸、多糖等,而且点击反应后生成的氮杂唑基团具有芳香环的稳定性,不易分解,可耐受强酸、强碱,并能在多种氧化还原条件下保持稳定

图式1 点击化学的类型chemistrycriteria[19]

[19]

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,因此点击化学在生物化学和药物合成等领域

应用广泛。

Scheme1 Aselectionofreactionswhichmatchtheclick

211 药物设计

点击化学的概念最早来源于对天然产物和生物合成途径的观察。仅仅凭借20余种氨基酸和十余种初级代谢产物,自然界能够通过拼接上千万个这一类型的单元(氨基酸、单糖),来合成非常复杂的生物分子(蛋白质和多糖)。这一过程具有明显的倾向性,即通过借助形成碳-杂原子键来完成这一复杂的拼接。这一思想对于药物开发和合成具有很重要的意义,然而目前应用的药物数量远远少于这个数目。因此,模仿自然界中/模块化0的合成,开发一系列可靠、高效、具高度选择性的点击反应,对于Sharpless研究小组发现在一价铜离子催化下,Huisgen1,3-偶极环加成反应可以在温和的条件下进行,产物收率高,甚至不需要专门的分离提纯,其原理可能是由于一价铜离子可以与炔基团配位,从而提高了炔基的反应活性,而配位后碳原子上电子云密度发生改变,从而使反应具有高度的区域选择性;而无铜离子催化的端基炔和叠氮化物的1,3-偶极Huisgen环加成反应在大部分情况下都不[22]

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