XRCC1基因多态性和环境因素与非小细胞肺癌易感性的相关性研究

发布时间：2018-02-22 08:40

本文关键词： 非小细胞肺癌环境危险因素 XRCC1 Arg194Trp XRCC1 Arg280His XRCC1Arg399Gln 基因多态性发病风险　出处：《南方医科大学》2016年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：背景和目的：肺癌(lung cancer)是最近几个世纪全世界范围内死亡率最高的恶性肿瘤。大约有180万人患癌症,大约占了全人群死亡率的12.9%,大约58%的癌症患者都集中在不发达国家。在我国,肺癌发病率在我国男性中排第一位,女性发病率排第二位。与发达国家肺癌发病率逐渐下降的趋势不同,近年来我国发病率在不断增加。由于我国处于工业化和城镇化不断发展的阶段,空气污染以及不能有效控烟等因素,导致肺癌的发病率和死亡率仍然处于不断上升的趋势。根据中国国家癌症登记中心的数据显示,2008年我国的新确诊的肺癌病例为522,050人,2010年则上升到了605,946人。随着现代医学技术的发展,许多癌症如胃癌、宫颈癌等的死亡率不断下降,然而肺癌的预后却很差,五年生存率还不到20%。肺癌同样也居于我国癌症死亡率的第一位,据统计在2012年,肺癌的死亡率为29.5/10万人。其中非小肺癌占肺癌总数的80-85%。非小细胞肺癌的发生机制和其他肿瘤一样,由多种环境因素和生活方式共同作用导致的,并且发生发展是由多因素、多基因、长时间和多步骤导致的。据WHO的估计,每年大约有180万癌症是由吸烟导致的,其中肺癌中70%以上都是有吸烟所导致的。在肺癌患者中尽管大多数都有长期吸烟的暴露史,但是并不是所有吸烟者都会得肺癌,说明了其他的环境因素和遗传因素也是肺癌的危险因素一因此本研究通过采用病例对照研究方法,获取调查对象与非小细胞肺癌发病有关的常见环境因素信息,探讨这些因素在发病中的影响作用。另非小细胞肺癌的发生机制和其他肿瘤一样,由多种环境因素和生活方式共同作用导致的。不同的个体之间对环境因素的反应存在差异,这些差异就是由遗传因素决定,单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)即导致肺癌在不同个体间易感性不同的重要原因之一。人类约有1500万个SNP位点,其中平均300-600bp就存在一个碱基的突变。一些功能型的SNP通过转录方式,能够影响机体基因表达产物或出现数量上的变化,从而使基因的表达在不同个体间有所不同,表现为遗传特征的差异。因此影响个体对环境危险因素的易感性,通过检测编码特定生物标志物的SNPs,就能够对进一步阐明非小细胞肺癌发病机制及对环境因素的易感性提供参考。因此应用PCR-RFLP的方法,对XRCC1 Arg399Gln, Argl94Trp和Arg280His这三个位点进行了检测,探讨XRCC1 Arg399Gln, Argl94Trp和Arg280His基因多态性与非小细胞肺癌发病风险的相关关系。方法：纳入2012年1月至2014年7月,在内蒙古医科大学附属医院进行外科手术治疗的原发性非小细胞肺癌患者和在内蒙古医科大学附属医院进行接受体检的健康个体。根据纳入标准和排除标准共计纳入了244例研究对象和268例对照。采用自行设计的“非小细胞肺癌危险因素调查表”,由经过培训的内蒙古医科大学附属医院的调查员进行面对面问卷调查。调查的主要内容包括研究调查对象的一般人口学特征、吸烟暴露情况、室内和室外空气污染暴露情况、饮酒情况、饮食习惯,同时测量调查对象的身高及体重。问卷采用Epidata3.0建立统一的数据库,采取双录入比对纠错的方法,对录入结果进行校对。采用SPSS 19.0(version 19.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA)进行统计分析。另抽取每个调查对象的外周静脉血5m1,采用乙二胺四乙酸二钾(EDTA-K2)进行抗凝处理,置于-20℃低温冰箱中保存待测。将EDTA-K2抗凝采血管采集的调查对象外周静脉血5m1取出,按照血液基因组提取试剂盒(QIAGENGmbH)的操作步骤进行血液样本基因组的提取。XRCClArg399Gln, Arg194Trp和Arg280His基因多态性的检测采用polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism(PCR-RFLP)法进行。XRCC1 Arg194Trp、Arg280His和Arg399Gln三个位点的等位基因的扩增产物分别用PvuⅡ限制内切酶,RsaI限制内切酶和MspI限制内切酶进行酶切。反应结束后,将产物取5μl酶切产物与1μl溴酚兰上样缓冲液进行混匀用于初步分析,置于3%的琼脂糖凝胶上进行电泳,并且在紫外光下观察酶切条带。所有的统计检验均为双侧检验,检验水准取α为0.05。结果：本次研究纳入调查对象病例组和对照组性别和年龄差异无统计学意义,年龄(χ2=2.34,P=0.310)和性别(χ2=0.43,p=0.513)分布在两组间均衡可比。卡方检验发现BMI、居住地、吸烟、被动吸烟、水果类、蛋类与非小细胞肺癌有关联性。单因素分析发现BMI高的患者与非小细胞肺癌呈弱相关关系,BMI24kg/m2能够增加非小细胞肺癌的发病风险(OR=1.46,95%CI=1.01-2.13)。居住地为农村的个体,发生非小细胞肺癌的风险是居住地为城市的个体的3.23倍(OR=3.23,95%CI=2.25-4.64)。有既往吸烟史的个体和有吸烟史的个体,与不吸烟者相比较,非小细胞肺癌发病风险增加5.09倍和7.29倍,相应的OR(95%CI)分别为5.09(3.05-8.51)和7.29(4.48-11.88)。有被动史的个体与比没有被动吸烟者的个体,患非小细胞肺癌的风险增加1.67倍,相应的OR(95%CI)为1.67(1.14-2.45)。多因素回归分析发现BMI24kg/m2的个体与BMI18.5 kg/m2的个体相比,能增加非小细胞肺癌的发病风险,相应的OR (95%CI)为1.63(1.02-2.59)。居住地为农村的个体发生非小细胞肺癌的风险是比居住在城市的个体增加3.16倍(OR=3.16,95%CI=2.04-4.90)。有既往吸烟史的个体和有吸烟史的个体,与不吸烟者相比较,非小细胞肺癌发病风险增加8.83倍和6.68倍,相应的OR(95%CI)分别为8.83(5.02-15.54)和6.68(3.69-12.08)。有被动史的个体与比没有被动吸烟者的个体相比,患非小细胞肺癌的风险增加1.90倍,相应的OR(95%CI)为1.90(1.18-3.06)。少量饮酒与过量饮酒的个体与不饮酒的个体相比,患非小细胞肺癌的风险增加了2.51倍和2.89倍,相应的OR(95%CI)分别为2.51(1.12-5.61)和2.89(1.26-6.65)。适宜吃蛋类的患者与过少吃蛋类的患者相比,患非小细胞肺癌的风险只有0.44倍,相应的OR(95%CI)为0.44(0.19-0.97)。采用goodness-of-fitχ2 test检验发现,XRCC1 Arg194Trp (χ2=4.19, P=0.041)、 Arg280His (χ2=5.65, P=0.017)和Arg399Gln (χ2=12.52, P=0.001)基因多态频率均不符合Hardy-Weinberg平衡分布。XRCC1 Arg194Trp (χ2=12.68, P=0.002)和XRCC1 Arg280His (χ2=12.29,P=0.002)基因在病例组和对照组基因频率分布差异有统计学意义。多因素logistic回归分析发现,对于XRCC1 Arg194Trp,在co-dominant模型中,携带Arg/Trp和Trp/Trp基因型的个体患非小细胞肺癌的风险显著性的高于携带Arg/Arg基因型的个体,相应的OR(95%CI)值为3.43(1.57-7.51)和2.67(1.21-5.88)。在dominant模型中,携带Arg/Trp+Trp/Trp基因型的个体患非小细胞肺癌的风险是携带Arg/Arg基因型个体的1.51倍(OR=1.51-2.25)。在recessive模型中,携带Trp/Trp基因型的个体患非小细胞肺癌的风险是携带Arg/Arg+Arg/Trp基因型个体的3.00倍(OR=3.00,95%CI=1.42-6.36)。关于XRCC1 Arg280His,在co-dominant模型中,携带Arg/His和His/His基因型的个体与携带Arg/Arg基因型的个体相比,患非小细胞肺癌的风险增加了3.26(OR=3.26,95%CI=1.38-7.73)和2.84(OR=2.84,95%CI=1.20-6.73)倍。在recessive模型中,携带His/His基因型的个体与携带Arg/Arg+Arg/His基因型的个体相比,患非小细胞肺癌的发病风险增加了2.96倍,相应的OR(95%CI)值为2.96(1.29-6.81)。而在dominant模型中,XRCC1 Arg280His基因多态性与非小细胞肺癌发病风险没有相关关系。在co-dominant, dominant和1recessive模型中,多因素logistic回归分析并未发现XRCC1 Arg399Gln基因多态性与非小细胞肺癌发病风险的相关关系(P0.05)。采用Spearman相关分析,研究发现XRCC1 Arg194Trp与Arg280His基因多态性与BMI,居住地、吸烟、被动吸烟、饮酒和食用蛋类并没有相关关系,说明：XRCC1 Arg194Trp和Arg280His基因多态性是非小细胞肺癌独立的危险因素。结论：通过采用单因素非条件logistic回归分析发现,BMI、居住地、吸烟情况和被动吸烟是非小细胞肺癌的影响因素。通过多因素非条件logistic回归分析后发现,BMI,居住地、吸烟、被动吸烟、饮酒和蛋类是非小细胞肺癌的影响因素。结论提示我们,今后应针对相关的环境影响因素开展预防性的干预措施,改变吸烟、饮酒等不良生活习惯,增强营养和降低体质指数,从而有效预防非小细胞肺癌的发病风险。多因素logistic回归分析发现,XRCCl Arg194Trp和Arg280His基因多态性与非小细胞肺癌发病风险有相关关系。采用Spearman相关分析发现XRCCl Arg194Trp与Arg280His基因多态性与BMI,居住地、吸烟、被动吸烟、饮酒和食用蛋类并没有相关关系,说明XRCCl Arg194Trp和Arg280His基因多态性是非小细胞肺癌独立的危险因素。
[Abstract]:Background and Objective : Lung cancer ( lung cancer ) is the highest mortality rate in the world over the last few centuries . There are about 1.8 million people suffering from cancer , accounting for 12.9 % of the total population mortality . In China , the incidence and mortality of lung cancer have been increasing . The results were as follows : ( 2 = 2.34 , P = 0.310 ) and sex ( 蠂 2 = 0.43 , p = 0.513 ) . The results showed that BMI , place of residence , smoking , passive smoking , fruit , egg and non - small cell lung cancer were analyzed by using SPSS 10.0 ( version 19 . 0 , SPSS Inc . , Chicago , IL , USA ) . In the dominant model , the risk of non - small cell lung cancer was 3.43 ( OR = 3.26 , 95 % CI = 1.38 - 7.73 ) and 2.84 ( OR = 2.84 , 95 % CI = 1.20 - 6.73 ) . Conclusion It is suggested that we should take preventive intervention measures against the related environmental impact factors , change the unhealthy habits such as smoking and alcohol consumption , strengthen nutrition and reduce the body mass index , so as to effectively prevent the risk of non - small cell lung cancer .

【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R734.2

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